Olaparib dans le cancer du sein métastatique

Critère d'intégration:

• Les patientes doivent avoir un cancer du sein invasif histologiquement confirmé avec une maladie de stade IV, soit prouvée par biopsie, soit avec des preuves non équivoques de maladie métastatique par un examen physique ou une étude radiologique.

• Cohortes 1 et 2 : mutation germinale documentée (cohorte 1) ou somatique ou délétion homozygote (cohorte 2) dans l'un des gènes de réparation de l'ADN énumérés ci-dessous qui est délétère ou suspectée d'être délétère, et aucune mutation BRCA1 ou BRCA2 de la lignée germinale. La mutation peut être identifiée par n'importe quel panel NGS approuvé par la CLIA.

  • ATM, ATR, BARD1, BRIP1 (FANCJ), CHEK2, FANCA, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCM, MRE11A, NBN, PALB2, RAD50, RAD51C, RAD51D, ainsi que d'autres gènes liés aux RH à la discrétion du Dr Tung avec les principaux collaborateurs de l'étude (voir détails ci-dessous en italique). (Cohortes 1 ou 2)

    --- OU

  • Mutation somatique documentée (délétère ou suspectée délétère) dans BRCA1 ou BRCA2 par un laboratoire agréé CLIA uniquement si, en plus de l'absence d'une mutation germinale BRCA1/2, est démontrée par un laboratoire agréé CLIA. Les patients présentant des mutations germinales dans BRCA1/2 ne sont PAS éligibles pour cette étude. (Cohorte 2 uniquement)

• Cohorte 1a : mutation germinale PALB2

  -- La mutation doit être identifiée par un panel NGS approuvé par la CLIA. Les mutations doivent être examinées et confirmées par le Dr Tung pour répondre à l'éligibilité avant l'enregistrement.

• Cohorte 2a : mutation somatique de BRCA 1 ou BRCA 2

  -- La mutation doit être identifiée par un panel NGS approuvé par la CLIA. Les mutations doivent être examinées et confirmées par le Dr Tung pour répondre à l'éligibilité avant l'enregistrement. La documentation de l'absence de mutation germinale dans BRCA 1/2 est requise.

• Toutes les délétions profondes (homozygotes), les mutations de décalage de cadre et les mutations tronquantes dans les gènes énumérés ci-dessus sont éligibles, ainsi que les variantes faux-sens de ces gènes qui ont déjà été signalées comme pathogènes ou probablement pathogènes. S'il y a une divergence entre deux laboratoires concernant la pathogénicité d'une variante particulière, la décision finale concernant l'éligibilité sera déterminée par le comité directeur de l'étude.

• Au moins une lésion mesurable qui peut être évaluée avec précision au départ par CT (IRM où CT est contre-indiqué) et convient à une évaluation répétée selon RECIST 1.1.

  -- REMARQUE : Si le seul site mesurable de la maladie a déjà été irradié, il doit y avoir des preuves de progression post-irradiation. Pour qu'une lésion soit considérée comme mesurable, elle doit être celle qui peut être mesurée avec précision au départ comme ≥ 10 mm dans le diamètre le plus long (à l'exception des ganglions lymphatiques qui doivent avoir un axe court ≥ 15 mm) avec tomodensitométrie (CT) ou résonance magnétique l'imagerie (IRM) et qui convient à des mesures répétées précises

• Les patients peuvent ne pas avoir progressé sur plus de deux régimes de chimiothérapie dans le cadre métastatique.

• Les éléments suivants ne seront PAS comptés comme une ligne antérieure de chimiothérapie cytotoxique :

  • Si un patient a interrompu un schéma cytotoxique en raison d'une toxicité (par exemple, une hypersensibilité ou une neuropathie) mais n'a pas progressé avec ce schéma, ou si un schéma de chimiothérapie antérieur a été interrompu après l'obtention d'une réponse, il ne sera pas compté dans le nombre de schémas de chimiothérapie antérieurs autorisés .
  • Hormonothérapie antérieure et thérapie ciblée non hormonale ; y compris la combinaison d'un inhibiteur de l'aromatase et de l'évérolimus.
  • Thérapies ciblées et biologiques.
  • Le patient peut recevoir une dose stable de bisphosphonates ou de dénosumab pour les métastases osseuses, avant et pendant l'étude, à condition que celle-ci ait commencé au moins 5 jours avant le traitement de l'étude.
• Le traitement cytotoxique, biologique ou ciblé le plus récent reçu doit avoir été terminé au moins 21 jours avant le traitement de l'étude ; l'hormonothérapie doit avoir été terminée au moins 7 jours avant, sauf indication contraire.

• Un traitement antérieur est autorisé comme suit :

  • La chimiothérapie au platine dans le cadre adjuvant est autorisée si la dernière dose de platine remonte à > 12 mois avant l'identification de la maladie métastatique. La chimiothérapie à base de platine dans le cadre métastatique n'est pas autorisée.
  • Antécédents d'anthracycline (par ex. doxorubicine, épirubicine) et à base de taxane (par ex. paclitaxel, docétaxel) la chimiothérapie en situation néo-adjuvante/adjuvante ou métastatique est préférée, mais pas obligatoire.
  • Les patientes atteintes d'une maladie à récepteurs hormonaux positifs (récepteurs aux œstrogènes et/ou à la progestérone positifs) doivent avoir reçu et avoir progressé sous au moins un traitement endocrinien (adjuvant ou métastatique), ou avoir une maladie que le médecin traitant considère comme inappropriée pour le traitement endocrinien. L'hormonothérapie doit avoir été terminée au moins 7 jours avant le traitement de l'étude.
  • La radiothérapie préalable est autorisée ; la radiothérapie doit avoir été terminée au moins 21 jours avant le traitement de l'étude.
  • Un traitement antérieur avec des produits biologiques expérimentaux ou approuvés par la FDA (autres que les inhibiteurs de PARP) et de nouvelles thérapies moléculaires ciblées, y compris des formulations orales ou IV, n'exclura pas les patients de la participation.
  • Pour les agents dont la catégorisation est ambiguë, la décision finale sur l'admissibilité du patient sera prise par le responsable du protocole avant l'inscription.
  • L'utilisation antérieure d'inhibiteurs de PARP n'est pas autorisée pour cette étude
• Âge ≥ 18 ans.
• Statut de performance ECOG 0-1 (Karnofsky ≥60%, voir Annexe A) Espérance de vie ≥16 semaines

• Les participants doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle osseuse mesurée dans les 28 jours précédant l'inscription, comme défini ci-dessous :

  • nombre absolu de neutrophiles ≥1 500/mcL
  • globules blancs > 3 000/mcL
  • plaquettes ≥100 000/mcL
  • hémoglobine ≥ 10,0 g/dL sans transfusion sanguine (le concentré de globules rouges au cours des 28 derniers jours est autorisé)
  • bilirubine totale ≤ 1,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × limite supérieure institutionnelle de la normale

  • Créatinine sérique ou plasmatique ≤ 1,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN)

    --- OU

  • clairance de la créatinine ≥51 mL/min/1,73 m2 pour les participants
  • Clairance estimée de la créatinine = (140-âge [ans]) x poids (kg) (x F)a créatinine sérique (mg/dL) x 72 ---- a où F = 0,85 pour les femmes et F = 1 pour les hommes.
• Volonté de subir une biopsie.
• Les patients ayant des antécédents de métastases traitées du SNC sont éligibles, à condition qu'ils répondent à tous les critères suivants : présence d'une maladie en dehors du SNC ; aucune preuve clinique de progression depuis la fin du traitement dirigé vers le SNC ; minimum de 2 semaines entre la fin de la radiothérapie et le cycle 1 jour 1 et la récupération d'une toxicité aiguë significative (grade ≥ 3) sans besoin continu de > 10 mg de prednisone par jour ou d'une dose équivalente d'un autre corticostéroïde. REMARQUE : Le patient peut recevoir une dose stable de corticostéroïdes avant et pendant l'étude, à condition qu'ils aient commencé au moins 4 semaines avant le traitement.
• Les hommes et les femmes sont éligibles pour cette étude
• Postménopause ou preuve de non-procréation pour les femmes en âge de procréer. Pour les femmes qui ne sont pas post-ménopausées, un test de grossesse urinaire ou sérique négatif est requis dans les 28 jours suivant le traitement de l'étude et confirmé avant le traitement le jour 1.

• La post-ménopause est définie comme l'une des situations suivantes :

  • > 60 ans
  • Aménorrhée depuis 1 an ou plus après arrêt des traitements hormonaux exogènes
  • Taux d'hormone lutéinisante (LH) et d'hormone folliculo-stimulante (FSH) dans la plage post-ménopausique chez les femmes de moins de 50 ans
  • ovariectomie radio-induite avec dernières règles il y a plus d'un an
  • stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale ou hystérectomie)
• Les hommes et les femmes en âge de procréer doivent utiliser deux formes de contraception hautement efficaces et acceptables tout au long de leur participation à l'étude et pendant 30 jours (pour les femmes) ou 90 jours (pour les hommes) après la dernière dose du médicament à l'étude, car les effets de l'olaparib sur le fœtus humain en développement sont inconnues. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.
• Le patient est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé. Un consentement éclairé doit être fourni avant toute procédure spécifique à l'étude

Critère d'exclusion:

• Tout traitement antérieur avec un inhibiteur de PARP, y compris l'olaparib.
• Mutation germinale BRCA1 ou BRCA2
• Patients atteints du syndrome myélodysplasique/leucémie myéloïde aiguë ou présentant des caractéristiques évocatrices de SMD/LAM.
• Patients présentant des métastases cérébrales symptomatiques non contrôlées. Un scanner pour confirmer l'absence de métastases cérébrales n'est pas nécessaire. Patients présentant une compression de la moelle épinière, sauf s'ils sont considérés comme ayant reçu un traitement définitif pour cela et des preuves d'une maladie cliniquement stable pendant 28 jours.
• Chirurgie majeure dans les 2 semaines suivant le début du traitement à l'étude et les patients doivent avoir récupéré de tout effet de toute chirurgie majeure.
• Utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants connus du CYP3A (p. ex., ciprofloxacine, érythromycine, diltiazem, fluconazole, vérapamil). La période de sevrage requise avant de commencer l'olaparib est de 2 semaines.
• Utilisation concomitante d'inducteurs connus du CYP3A puissants (par exemple, phénobarbital, enzalutamide, phénytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazépine, névirapine et millepertuis) ou modérés (par exemple, bosentan, éfavirenz, modafinil). La période de sevrage requise avant le début de l'olaparib est de 5 semaines pour l'enzalutamide ou le phénobarbital et de 3 semaines pour les autres agents.
• Patients considérés comme présentant un faible risque médical en raison d'un trouble médical grave non maîtrisé, d'une maladie systémique non maligne ou d'une infection active non maîtrisée. Les exemples incluent, mais sans s'y limiter, une arythmie ventriculaire non contrôlée, un infarctus du myocarde récent (dans les 3 mois), un trouble convulsif majeur non contrôlé, une compression instable de la moelle épinière, un syndrome de la veine cave supérieure, une maladie pulmonaire bilatérale interstitielle étendue sur la tomodensitométrie à haute résolution (HRCT) scanner ou tout trouble psychiatrique qui interdit l'obtention d'un consentement éclairé
• Toxicités persistantes (≥CTCAE grade 2) causées par un traitement anticancéreux antérieur, à l'exclusion de l'alopécie
• Patients immunodéprimés, par exemple, les patients dont on sait qu'ils sont sérologiquement positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
• Patients ayant des antécédents de syndrome myélodysplasique ou de leucémie myéloïde aiguë.
• Autre tumeur maligne au cours des 5 dernières années, sauf : cancer de la peau non mélanique correctement traité ; cancer in situ du col de l'utérus traité curativement; carcinome canalaire in situ (CCIS); Carcinome de l'endomètre de stade 1, grade 1 ; ou, autres tumeurs solides, y compris les lymphomes (sans atteinte de la moelle osseuse) traités curativement sans signe de maladie pendant ≥ 5 ans
• ECG au repos avec QTc > 470 msec ou antécédents familiaux de syndrome du QT long. Si l'ECG démontre un QTc > 470 msec, le patient ne sera éligible que si un nouvel ECG démontre un QTc ≤ 470 msec.
• Femmes enceintes ou allaitantes.
• Patients présentant une hypersensibilité connue à l'olaparib ou à l'un des excipients du produit.
• Chirurgie majeure dans les 2 semaines suivant le début du traitement à l'étude : les patients doivent avoir récupéré de tous les effets de toute chirurgie majeure.
• Patients atteints d'hépatite active connue (c.-à-d., hépatite B ou C)
• Antécédents de greffe allogénique de moelle osseuse ou de double greffe de sang de cordon ombilical (dUCBT)
• Transfusions de sang total au cours des 120 derniers jours précédant l'entrée dans l'étude (les concentrés de globules rouges et les transfusions de plaquettes sont acceptables).
• Patients incapables d'avaler des médicaments administrés par voie orale et patients souffrant de troubles gastro-intestinaux susceptibles d'interférer avec l'absorption du médicament à l'étude