転移性乳がんにおけるオラパリブ

包含基準:

• 患者は組織学的に確認されたステージ IV の浸潤性乳癌を持っている必要があり、生検で証明されているか、身体検査または放射線検査による転移性疾患の明白な証拠があります。

• コホート 1 および 2: 生殖細胞系 (コホート 1) または体細胞変異またはホモ接合性欠失 (コホート 2) のうち、有害または有害であると疑われる以下の DNA 修復遺伝子の 1 つが文書化されており、生殖細胞系 BRCA1 または BRCA2 変異はありません。 変異は、CLIA が承認した NGS パネルを通じて特定できます。

  • ATM、ATR、BARD1、BRIP1 (FANCJ)、CHEK2、FANCA、FANCC、FANCD2、FANCE、FANCF、FANCM、MRE11A、NBN、PALB2、RAD50、RAD51C、RAD51D、および Tung 博士の裁量によるその他の HR 関連遺伝子主要な研究協力者と共に (以下のイタリック体の詳細を参照)。 (コホート1または2)

    - - また

  • -生殖細胞系BRCA1 / 2変異の欠如に加えて、CLIA承認ラボを通じて実証された場合にのみ、CLIA承認ラボを通じてBRCA1またはBRCA2の体細胞変異（有害または有害の疑い）が文書化されています。 BRCA1/2 に生殖細胞変異を有する患者は、この研究に適格ではありません。 (コホート 2 のみ)

• コホート 1a: 生殖細胞系列の PALB2 変異

  -- 変異は、CLIA 承認の NGS パネルを通じて特定する必要があります。 突然変異は、登録前に適格性を満たすために、Dr. Tung によって審査および確認されなければなりません。

• コホート 2a: BRCA 1 または BRCA 2 の体細胞変異

  -- 変異は、CLIA 承認の NGS パネルを通じて特定する必要があります。 突然変異は、登録前に適格性を満たすために、Dr. Tung によって審査および確認されなければなりません。 BRCA 1/2 に生殖細胞変異がないことの文書化が必要です。

• 上記の遺伝子のすべての深い (ホモ接合性) 欠失、フレームシフト変異、および切断変異は、病原性または病原性の可能性があると以前に報告されているこれらの遺伝子のミスセンスバリアントと同様に適格です。 特定のバリアントの病原性に関して 2 つのラボ間で相違がある場合、適格性に関する最終決定は研究運営委員会によって決定されます。

• -CT（CTが禁忌であるMRI）によってベースラインで正確に評価でき、RECIST 1.1に従って繰り返し評価するのに適した少なくとも1つの測定可能な病変。

  -- 注: 疾患の測定可能な唯一の部位が以前に照射された場合、放射線照射後の進行の証拠がなければなりません。 病変が測定可能であると見なされるには、ベースラインで最も長い直径が 10 mm 以上 (短軸が 15 mm 以上でなければならないリンパ節を除く) として、コンピュータ断層撮影 (CT) または磁気共鳴で正確に測定できるものでなければなりません。イメージング（MRI）であり、正確な繰り返し測定に適しています

• 患者は、転移状況で 2 つを超える化学療法レジメンで進行していない可能性があります。

• 以下は、細胞傷害性化学療法の前のラインとしてカウントされません。

  • 患者が毒性（例えば、過敏症または神経障害）のために細胞傷害性レジメンを中止したが、そのレジメンで進行しなかった場合、または以前の化学療法レジメンが反応が達成された後に中止された場合、許可された以前の化学療法レジメンの数にはカウントされません。 .
  • -以前のホルモン療法および非ホルモン標的療法;アロマターゼ阻害剤とエベロリムスの組み合わせを含む。
  • 標的療法および生物学的療法。
  • 患者は、研究治療の少なくとも5日前に開始された限り、研究前および研究中に、骨転移に対して安定した用量のビスフォスフォネートまたはデノスマブを受け取ることができます。
• 受けた最新の細胞毒性、生物学的または標的療法は、研究治療の少なくとも21日前に完了している必要があります。特に明記しない限り、ホルモン療法は少なくとも7日前に完了している必要があります。

• 事前治療は次のように許可されています。

  • 最後のプラチナ投与が転移性疾患の特定の12か月前であった場合、アジュバント設定でのプラチナ化学療法が許可されます。 転移状況でのプラチナベースの化学療法は許可されていません。
  • 以前のアントラサイクリンの歴史 (例えば. ドキソルビシン、エピルビシン) およびタキサン系 (例: パクリタキセル、ドセタキセル) ネオアジュバント/アジュバントまたは転移設定での化学療法が望ましいですが、必須ではありません。
  • ホルモン受容体陽性 (エストロゲンおよび/またはプロゲステロン受容体陽性) 疾患の患者は、少なくとも 1 つの内分泌療法 (アジュバントまたは転移性) を受けて進行している必要があります。 -内分泌療法は、研究治療の少なくとも7日前に完了している必要があります。
  • 事前の放射線は許可されています。 -放射線療法は、研究治療の少なくとも21日前に完了している必要があります。
  • FDA承認または治験中の生物学的製剤（PARP阻害剤以外）および経口またはIV製剤を含む新規の分子標的療法による以前の治療は、患者を参加から除外してはなりません。
  • 分類があいまいなエージェントの場合、患者の適格性の最終決定は、登録前にプロトコル委員長によって行われます。
  • -以前のPARP阻害剤の使用は、この研究では許可されていません
• 年齢は18歳以上。
• ECOG パフォーマンスステータス 0-1 (Karnofsky ≥60%、付録 A を参照) 平均余命 ≥16 週間

• 参加者は、以下に定義されているように、登録前の28日以内に測定された正常な臓器および骨髄機能を持っている必要があります。

  • 絶対好中球数 ≥1,500/mcL
  • 白血球 > 3,000/mcL
  • 血小板≧100,000/mcL
  • -輸血なしでヘモグロビン≥10.0 g / dL（過去28日間の濃縮赤血球は許可されています）
  • 総ビリルビン≤1.5 x 施設の正常上限
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2.5 × 機関の正常上限

  • -血清または血漿クレアチニン≤1.5 x 施設の正常上限（ULN）

    - - また

  • クレアチニンクリアランス ≥51 mL/分/1.73 参加者のm2
  • 推定クレアチニンクリアランス = (140-年齢 [歳]) x 体重 (kg) (x F)a 血清クレアチニン (mg/dL) x 72 ---- a ここで、女性では F=0.85、男性では F=1.
• -生検を受ける意欲。
• CNS 転移の治療歴のある患者は、以下の基準をすべて満たしている場合に適格です。CNS 以外の疾患が存在する。中枢神経系に向けた治療が完了してからの進行の臨床的証拠はありません。放射線療法の完了とサイクル1の1日目と重大な（グレード3以上の）急性毒性からの回復の間に最低2週間、1日あたり> 10mgのプレドニゾンまたは同等の用量の他のコルチコステロイドを継続的に必要としない. 注: 患者は、治療の少なくとも 4 週間前に開始されている限り、研究前および研究中に安定した用量のコルチコステロイドを受け取ることができます。
• 男性と女性の両方がこの研究の対象となります
• -出産の可能性のある女性の閉経後または非出産状態の証拠。 閉経後ではない女性の場合、試験治療の 28 日以内に尿または血清妊娠検査が陰性であることが必要であり、1 日目の治療前に確認されます。

• 閉経後は、次のいずれかとして定義されます。

  • > 60歳
  • 外因性ホルモン治療の中止後、1年以上の無月経
  • 50歳未満の女性の閉経後の黄体形成ホルモン（LH）および卵胞刺激ホルモン（FSH）レベル
  • -最後の月経が1年以上前の放射線誘発卵巣摘出術
  • 外科的滅菌（両側卵巣摘出術または子宮摘出術）
• 生殖の可能性のある男性と女性は、研究への参加中、および治験薬の最終投与後 30 日間 (女性の場合) または 90 日間 (男性の場合) の間、2 つの非常に効果的で許容可能な避妊法を採用する必要があります。発達中のヒト胎児については不明です。 女性またはパートナーがこの研究に参加している間に妊娠した場合、または妊娠していると思われる場合は、直ちに主治医に知らせてください。
• -患者は、治療を受けることを含む研究期間中、プロトコルに進んで従うことができ、予定された訪問と検査。
• -書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲。 インフォームドコンセントは、研究固有の手順の前に提供する必要があります

除外基準:

• -オラパリブを含むPARP阻害剤による以前の治療。
• 生殖細胞系 BRCA1 または BRCA2 変異
• -骨髄異形成症候群/急性骨髄性白血病の患者、またはMDS / AMLを示唆する機能を備えた患者。
• 症候性の制御不能な脳転移を有する患者。 脳転移がないことを確認するためのスキャンは必要ありません。 -これに対する決定的な治療と28日間の臨床的に安定した疾患の証拠を受けたと見なされない限り、脊髄圧迫のある患者。
• -研究開始から2週間以内の大手術 治療および患者は、大手術の影響から回復している必要があります。
• -既知の強力なCYP3A阻害剤（例、イトラコナゾール、テリスロマイシン、クラリスロマイシン、リトナビルまたはコビシスタットでブーストされたプロテアーゼ阻害剤、インジナビル、サキナビル、ネルフィナビル、ボセプレビル、テラプレビル）およびグレープフルーツ、グレープフルーツジュース、またはグレープフルーツを含む製品、または中等度のCYP3A阻害剤（例：シプロフロキサシン、エリスロマイシン、ジルチアゼム、フルコナゾール、ベラパミル）。 オラパリブを開始する前に必要なウォッシュアウト期間は 2 週間です。
• -既知の強力な薬剤（フェノバルビタール、エンザルタミド、フェニトイン、リファンピシン、リファブチン、リファペンチン、カルバマゼピン、ネビラピン、セントジョンズワートなど）または中等度のCYP3A誘導剤（ボセンタン、エファビレンツ、モダフィニルなど）の併用。 オラパリブを開始する前に必要なウォッシュアウト期間は、エンザルタミドまたはフェノバルビタールで 5 週間、その他の薬剤で 3 週間です。
• 患者は、重篤で制御されていない医学的障害、非悪性全身性疾患、または活動性で制御されていない感染症のために、医学的リスクが低いと考えられていました。 例としては、コントロールされていない心室性不整脈、最近（3か月以内）の心筋梗塞、コントロールされていない大発作障害、不安定な脊髄圧迫、上大静脈症候群、高解像度コンピュータ断層撮影（HRCT）での広範な間質性両側性肺疾患が含まれますが、これらに限定されません。スキャンまたはインフォームドコンセントの取得を禁止する精神障害
• -以前のがん治療によって引き起こされた持続的な毒性（CTCAEグレード2以上）、脱毛症を除く
• 免疫不全患者、例えば、血清学的にヒト免疫不全ウイルス（HIV）陽性であることが知られている患者。
• -以前の骨髄異形成症候群または急性骨髄性白血病の患者。
• -過去5年以内の他の悪性腫瘍を除く：適切に治療された非黒色腫皮膚がん;子宮頸部のその場で治癒的に治療された癌;非浸潤性乳管癌（DCIS）;ステージ 1、グレード 1 の子宮内膜がん。または、リンパ腫を含むその他の固形腫瘍（骨髄の関与なし）で、5年以上病気の証拠がなく治癒的に治療されている
• -QTcが470ミリ秒を超える安静時心電図またはQT延長症候群の家族歴。 心電図で QTc > 470 ミリ秒が示された場合、繰り返しの心電図で QTc ≤470 ミリ秒が示された場合にのみ、患者は適格となります。
• 妊娠中または授乳中の女性。
• -オラパリブまたは製品の賦形剤のいずれかに対する過敏症が知られている患者。
• -研究治療開始から2週間以内の大手術：患者は、大手術の影響から回復している必要があります。
• -既知の活動性肝炎（すなわち、B型またはC型肝炎）の患者
• -以前の同種骨髄移植または二重臍帯血移植（dUCBT）
• -研究への参加前の過去120日間の全血輸血（パックされた赤血球および血小板輸血は許容されます）。
• -経口投与された薬を飲み込むことができない患者および研究薬の吸収を妨げる可能性のある胃腸障害のある患者