Olaparib en cáncer de mama metastásico

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener cáncer de mama invasivo confirmado histológicamente con enfermedad en estadio IV, ya sea comprobado por biopsia o con evidencia inequívoca de enfermedad metastásica mediante examen físico o estudio radiológico.

• Cohortes 1 y 2: Línea germinal documentada (Cohorte 1) o mutación somática o deleción homocigota (Cohorte 2) en uno de los genes de reparación del ADN que se enumeran a continuación que es perjudicial o se sospecha que es perjudicial, y sin mutación en BRCA1 o BRCA2 de línea germinal. La mutación se puede identificar a través de cualquier panel NGS aprobado por CLIA.

  • ATM, ATR, BARD1, BRIP1 (FANCJ), CHEK2, FANCA, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCM, MRE11A, NBN, PALB2, RAD50, RAD51C, RAD51D, además de otros genes relacionados con HR a discreción del Dr. Tung con los colaboradores clave del estudio (ver detalles a continuación en cursiva). (Cohortes 1 o 2)

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  • Mutación somática documentada (nociva o sospechosa de ser nociva) en BRCA1 o BRCA2 a través de cualquier laboratorio aprobado por CLIA solo si además de la falta de una mutación de línea germinal en BRCA1/2 se demuestra a través de un laboratorio aprobado por CLIA. Los pacientes con mutaciones de línea germinal en BRCA1/2 NO son elegibles para este estudio. (Cohorte 2 solamente)

• Cohorte 1a: mutación de línea germinal PALB2

  -- La mutación debe identificarse a través de un panel NGS aprobado por CLIA. Las mutaciones deben ser revisadas y confirmadas por el Dr. Tung para cumplir con la elegibilidad antes del registro.

• Cohorte 2a: mutación somática de BRCA 1 o BRCA 2

  -- La mutación debe identificarse a través de un panel NGS aprobado por CLIA. Las mutaciones deben ser revisadas y confirmadas por el Dr. Tung para cumplir con la elegibilidad antes del registro. Se requiere documentación de ausencia de mutación de línea germinal en BRCA 1/2.

• Todas las deleciones profundas (homocigóticas), las mutaciones de cambio de marco y las mutaciones truncadas en los genes enumerados anteriormente son elegibles, así como las variantes sin sentido en estos genes que se informaron previamente como patogénicos o probablemente patogénicos. Si hay una discrepancia entre dos laboratorios con respecto a la patogenicidad de una variante en particular, la decisión final con respecto a la elegibilidad será determinada por el comité directivo del estudio.

• Al menos una lesión medible que pueda evaluarse con precisión al inicio mediante TC (IRM donde la TC esté contraindicada) y que sea adecuada para una evaluación repetida según RECIST 1.1.

  -- NOTA: Si el único sitio de enfermedad medible ha sido previamente irradiado, debe haber evidencia de progresión posterior a la radiación. Para que una lesión se considere medible, debe ser una que pueda medirse con precisión al inicio como ≥ 10 mm en el diámetro más largo (excepto los ganglios linfáticos que deben tener un eje corto ≥ 15 mm) con tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética (MRI) y que es adecuado para mediciones repetidas precisas

• Es posible que los pacientes no hayan progresado con más de dos regímenes de quimioterapia en el entorno metastásico.

• Lo siguiente NO se contará como una línea previa de quimioterapia citotóxica:

  • Si un paciente interrumpió un régimen citotóxico debido a toxicidad (p. ej., hipersensibilidad o neuropatía) pero no progresó con ese régimen, o si un régimen de quimioterapia anterior se interrumpió después de lograr la respuesta, no se contará en la cantidad de regímenes de quimioterapia anteriores permitidos. .
  • Terapia hormonal previa y terapia dirigida no hormonal; incluyendo la combinación de un inhibidor de la aromatasa y everolimus.
  • Terapias dirigidas y biológicas.
  • El paciente puede recibir una dosis estable de bisfosfonatos o denosumab para metástasis óseas, antes y durante el estudio, siempre que se haya iniciado al menos 5 días antes del tratamiento del estudio.
• La terapia citotóxica, biológica o dirigida más reciente recibida debe haberse completado al menos 21 días antes del tratamiento del estudio; la terapia hormonal debe haberse completado al menos 7 días antes, a menos que se indique lo contrario.

• Se permite la terapia previa de la siguiente manera:

  • Se permite la quimioterapia con platino en el entorno adyuvante, si la última dosis de platino fue > 12 meses antes de la identificación de la enfermedad metastásica. No se permite la quimioterapia basada en platino en el entorno metastásico.
  • Antecedentes de antraciclina previa (p. doxorrubicina, epirrubicina) y basados ​​en taxanos (p. paclitaxel, docetaxel) se prefiere la quimioterapia en el entorno neoadyuvante/adyuvante o metastásico, pero no es obligatorio.
  • Los pacientes con enfermedad con receptor hormonal positivo (receptor positivo de estrógeno y/o progesterona) deben haber recibido y progresado en al menos una terapia endocrina (adyuvante o metastásica), o tener una enfermedad que el médico tratante considere inapropiada para la terapia endocrina. La terapia endocrina debe haberse completado al menos 7 días antes del tratamiento del estudio.
  • Se permite la radiación previa; la radioterapia debe haberse completado al menos 21 días antes del tratamiento del estudio.
  • El tratamiento previo con productos biológicos en investigación o aprobados por la FDA (que no sean inhibidores de PARP) y nuevas terapias dirigidas molecularmente, incluidas las formulaciones orales o intravenosas, no excluirán a los pacientes de la participación.
  • Para los agentes con categorización ambigua, la determinación final de la elegibilidad del paciente será realizada por el presidente del protocolo antes de la inscripción.
  • No se permite el uso previo de inhibidores de PARP para este estudio
• Edad ≥ 18 años.
• Estado funcional ECOG 0-1 (Karnofsky ≥60 %, ver Apéndice A) Esperanza de vida ≥16 semanas

• Los participantes deben tener una función normal de órganos y médula ósea medida dentro de los 28 días anteriores al registro, como se define a continuación:

  • recuento absoluto de neutrófilos ≥1500/mcL
  • glóbulos blancos > 3000/mcL
  • plaquetas ≥100.000/mcL
  • hemoglobina ≥ 10,0 g/dl sin transfusiones de sangre (se permiten concentrados de glóbulos rojos en los últimos 28 días)
  • bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior institucional de la normalidad
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × límite superior institucional de la normalidad

  • Creatinina sérica o plasmática ≤ 1,5 x límite superior normal institucional (LSN)

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  • aclaramiento de creatinina ≥51 ml/min/1,73 m2 para participantes
  • Aclaramiento de creatinina estimado = (140-edad [años]) x peso (kg) (x F)a creatinina sérica (mg/dL) x 72 ---- a donde F=0.85 para mujeres y F=1 para hombres.
• Disposición a someterse a una biopsia.
• Los pacientes con antecedentes de metástasis del SNC tratadas son elegibles, siempre que cumplan con todos los siguientes criterios: enfermedad fuera del SNC presente; sin evidencia clínica de progresión desde la finalización de la terapia dirigida al SNC; mínimo de 2 semanas entre la finalización de la radioterapia y el Día 1 del Ciclo 1 y la recuperación de una toxicidad aguda significativa (Grado ≥3) sin necesidad continua de > 10 mg de prednisona por día o una dosis equivalente de otro corticosteroide. NOTA: El paciente puede recibir una dosis estable de corticosteroides antes y durante el estudio, siempre que se hayan iniciado al menos 4 semanas antes del tratamiento.
• Tanto hombres como mujeres son elegibles para este estudio.
• Posmenopáusicas o evidencia de estado no fértil para mujeres en edad fértil. Para las mujeres que no son posmenopáusicas, se requiere una prueba de embarazo negativa en orina o suero dentro de los 28 días del tratamiento del estudio y se confirma antes del tratamiento el día 1.

• La posmenopausia se define como una de las siguientes:

  • > 60 años
  • Amenorreica durante 1 año o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos
  • Niveles de hormona luteinizante (LH) y hormona estimulante del folículo (FSH) en el rango posmenopáusico para mujeres menores de 50 años
  • Ovariectomía inducida por radiación con última menstruación hace >1 año
  • esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía)
• Los hombres y las mujeres en edad fértil deben emplear dos métodos anticonceptivos altamente efectivos y aceptables durante su participación en el estudio y durante 30 días (para mujeres) o 90 días (para hombres) después de la última dosis del medicamento del estudio porque los efectos de olaparib sobre el feto humano en desarrollo son desconocidos. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito. Se debe proporcionar el consentimiento informado antes de cualquier procedimiento específico del estudio.

Criterio de exclusión:

• Cualquier tratamiento previo con un inhibidor de PARP, incluido olaparib.
• Mutación de la línea germinal BRCA1 o BRCA2
• Pacientes con síndrome mielodisplásico/leucemia mieloide aguda o con características sugestivas de MDS/AML.
• Pacientes con metástasis cerebrales sintomáticas no controladas. No se requiere una exploración para confirmar la ausencia de metástasis cerebrales. Pacientes con compresión de la médula espinal a menos que se considere que han recibido tratamiento definitivo para esto y evidencia de enfermedad clínicamente estable durante 28 días.
• Cirugía mayor dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio y los pacientes deben haberse recuperado de cualquier efecto de cualquier cirugía mayor.
• Uso concomitante de inhibidores potentes conocidos de CYP3A (p. ej., itraconazol, telitromicina, claritromicina, inhibidores de la proteasa reforzados con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) y toronja, jugo de toronja o cualquier producto que contenga toronja o inhibidores moderados de CYP3A ( ej., ciprofloxacina, eritromicina, diltiazem, fluconazol, verapamilo). El período de lavado requerido antes de comenzar con olaparib es de 2 semanas.
• Uso concomitante de inductores de CYP3A potentes (p. ej., fenobarbital, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina y hierba de San Juan) o moderados (p. ej., bosentán, efavirenz, modafinilo). El período de lavado requerido antes de comenzar con olaparib es de 5 semanas para enzalutamida o fenobarbital y de 3 semanas para otros agentes.
• Pacientes considerados de bajo riesgo médico debido a un trastorno médico grave no controlado, enfermedad sistémica no maligna o infección activa no controlada. Los ejemplos incluyen, entre otros, arritmia ventricular no controlada, infarto de miocardio reciente (en los últimos 3 meses), trastorno convulsivo mayor no controlado, compresión inestable de la médula espinal, síndrome de la vena cava superior, enfermedad pulmonar bilateral intersticial extensa en la tomografía computarizada de alta resolución (HRCT) escáner o cualquier trastorno psiquiátrico que prohíba obtener el consentimiento informado
• Toxicidades persistentes (≥CTCAE grado 2) causadas por terapia previa contra el cáncer, excluyendo alopecia
• Pacientes inmunocomprometidos, por ejemplo, pacientes que se sabe que son serológicamente positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
• Pacientes con síndrome mielodisplásico previo o leucemia mieloide aguda.
• Otras neoplasias malignas en los últimos 5 años, excepto: cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente; cáncer de cuello uterino in situ tratado curativamente; carcinoma ductal in situ (DCIS); Carcinoma de endometrio en estadio 1, grado 1; u otros tumores sólidos, incluidos los linfomas (sin afectación de la médula ósea) tratados de forma curativa sin evidencia de enfermedad durante ≥5 años
• EKG en reposo con QTc > 470 mseg o antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado. Si el EKG demuestra QTc > 470 ms, el paciente será elegible solo si el EKG repetido demuestra QTc ≤ 470 ms.
• Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
• Pacientes con hipersensibilidad conocida a olaparib o a alguno de los excipientes del producto.
• Cirugía mayor dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio: los pacientes deben haberse recuperado de cualquier efecto de cualquier cirugía mayor.
• Pacientes con hepatitis activa conocida (es decir, hepatitis B o C)
• Trasplante alogénico previo de médula ósea o trasplante doble de sangre de cordón umbilical (dUCBT)
• Transfusiones de sangre total en los últimos 120 días antes del ingreso al estudio (se aceptan transfusiones de concentrados de glóbulos rojos y plaquetas).
• Pacientes que no pueden tragar la medicación administrada por vía oral y pacientes con trastornos gastrointestinales que probablemente interfieran con la absorción de la medicación del estudio