Olaparib bei metastasierendem Brustkrebs

Einschlusskriterien:

• Die Patientinnen müssen einen histologisch bestätigten invasiven Brustkrebs im Stadium IV haben, entweder durch Biopsie nachgewiesen oder mit eindeutigem Nachweis einer metastasierten Erkrankung durch körperliche Untersuchung oder radiologische Untersuchung.

• Kohorten 1 und 2: Dokumentierte Keimbahn- (Kohorte 1) oder somatische Mutation oder homozygote Deletion (Kohorte 2) in einem der unten aufgeführten DNA-Reparaturgene, das schädlich ist oder im Verdacht steht, schädlich zu sein, und keine Keimbahn-BRCA1- oder BRCA2-Mutation. Die Mutation kann durch jedes CLIA-zugelassene NGS-Panel identifiziert werden.

  • ATM, ATR, BARD1, BRIP1 (FANCJ), CHEK2 , FANCA, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCM, MRE11A, NBN, PALB2, RAD50, RAD51C, RAD51D, plus andere HR-bezogene Gene nach Ermessen von Dr. Tung mit den wichtigsten Studienmitarbeitern (siehe Details unten in Kursivschrift). (Kohorte 1 oder 2)

    --- ODER

  • Dokumentierte somatische Mutation (schädlich oder vermutet schädlich) in BRCA1 oder BRCA2 durch ein CLIA-zugelassenes Labor, nur wenn zusätzlich zum Fehlen einer Keimbahn-BRCA1/2-Mutation durch ein CLIA-zugelassenes Labor nachgewiesen wird. Patienten mit Keimbahnmutationen in BRCA1/2 sind NICHT für diese Studie geeignet. (nur Kohorte 2)

• Kohorte 1a: Keimbahn-PALB2-Mutation

  -- Die Mutation muss durch ein CLIA-zugelassenes NGS-Gremium identifiziert werden. Mutationen müssen von Dr. Tung überprüft und bestätigt werden, um die Voraussetzungen vor der Registrierung zu erfüllen.

• Kohorte 2a: somatische Mutation von BRCA 1 oder BRCA 2

  -- Die Mutation muss durch ein CLIA-zugelassenes NGS-Gremium identifiziert werden. Mutationen müssen von Dr. Tung überprüft und bestätigt werden, um die Voraussetzungen vor der Registrierung zu erfüllen. Eine Dokumentation des Fehlens einer Keimbahnmutation in BRCA 1/2 ist erforderlich.

• Alle tiefen (homozygoten) Deletionen, Frameshift-Mutationen und trunkierenden Mutationen in den oben aufgeführten Genen sind geeignet, ebenso wie Missense-Varianten in diesen Genen, die zuvor als pathogen oder wahrscheinlich pathogen gemeldet wurden. Besteht zwischen zwei Laboren eine Diskrepanz bezüglich der Pathogenität einer bestimmten Variante, wird die endgültige Entscheidung über die Eignung vom Studienlenkungsausschuss getroffen.

• Mindestens eine messbare Läsion, die zu Studienbeginn durch CT (MRT, wenn CT kontraindiziert ist) genau beurteilt werden kann und für eine wiederholte Beurteilung gemäß RECIST 1.1 geeignet ist.

  -- HINWEIS: Wenn die einzige messbare Krankheitsstelle zuvor bestrahlt wurde, muss es Anzeichen für eine Progression nach der Bestrahlung geben. Damit eine Läsion als messbar betrachtet wird, muss sie zu Studienbeginn mit Computertomographie (CT) oder Magnetresonanz mit einem längsten Durchmesser von ≥ 10 mm (mit Ausnahme von Lymphknoten, die eine kurze Achse von ≥ 15 mm aufweisen müssen) genau gemessen werden können Bildgebung (MRT) und die für genaue Wiederholungsmessungen geeignet ist

• Bei Patienten mit Metastasen kann es sein, dass sie nach mehr als zwei Chemotherapieschemata keine Krankheitsprogression erlitten haben.

• Folgendes wird NICHT als vorherige Linie einer zytotoxischen Chemotherapie gezählt:

  • Wenn ein Patient ein zytotoxisches Regime aufgrund von Toxizität (z. B. Überempfindlichkeit oder Neuropathie) abbrach, aber unter diesem Regime keine Progression hatte, oder wenn ein vorheriges Chemotherapie-Regime nach Erreichen des Ansprechens abgebrochen wurde, wird es nicht in der Anzahl der zulässigen vorherigen Chemotherapie-Regime gezählt .
  • Vorherige Hormontherapie und nicht-hormonelle zielgerichtete Therapie; einschließlich der Kombination eines Aromatasehemmers und Everolimus.
  • Gezielte und biologische Therapien.
  • Der Patient kann vor und während der Studie eine stabile Dosis von Bisphosphonaten oder Denosumab gegen Knochenmetastasen erhalten, sofern diese mindestens 5 Tage vor der Studienbehandlung begonnen wurde.
• Die letzte erhaltene zytotoxische, biologische oder zielgerichtete Therapie muss mindestens 21 Tage vor der Studienbehandlung abgeschlossen worden sein; Die Hormontherapie muss mindestens 7 Tage zuvor abgeschlossen sein, sofern nicht anders angegeben.

• Eine vorherige Therapie ist wie folgt zulässig:

  • Eine Platin-Chemotherapie im adjuvanten Setting ist zulässig, wenn die letzte Platindosis > 12 Monate vor der Erkennung einer metastasierten Erkrankung lag. Eine platinbasierte Chemotherapie im metastasierten Setting ist nicht erlaubt.
  • Vorgeschichte von Anthrazyklin (z. Doxorubicin, Epirubicin) und auf Taxanbasis (z. Paclitaxel, Docetaxel) Chemotherapie im neoadjuvanten/adjuvanten oder metastasierten Setting wird bevorzugt, ist aber nicht erforderlich.
  • Patienten mit Hormonrezeptor-positiver (Östrogen- und/oder Progesteronrezeptor-positiver) Erkrankung müssen mindestens eine endokrine Therapie (adjuvant oder metastasierend) erhalten haben und unter dieser fortgeschritten sein oder an einer Erkrankung leiden, die nach Ansicht des behandelnden Arztes für eine endokrine Therapie ungeeignet ist. Die endokrine Therapie muss mindestens 7 Tage vor der Studienbehandlung abgeschlossen sein.
  • Vorherige Bestrahlung ist erlaubt; Die Strahlentherapie muss mindestens 21 Tage vor der Studienbehandlung abgeschlossen sein.
  • Eine vorherige Behandlung mit von der FDA zugelassenen oder in der Erprobung befindlichen Biologika (außer PARP-Inhibitoren) und neuartigen molekular zielgerichteten Therapien, einschließlich oraler oder intravenöser Formulierungen, darf Patienten nicht von der Teilnahme ausschließen.
  • Bei Agenten mit mehrdeutiger Kategorisierung wird die endgültige Entscheidung über die Eignung des Patienten vor der Aufnahme durch den Protokollvorsitzenden getroffen.
  • Die vorherige Anwendung von PARP-Inhibitoren ist für diese Studie nicht erlaubt
• Alter ≥ 18 Jahre.
• ECOG-Leistungsstatus 0-1 (Karnofsky ≥60 %, siehe Anhang A) Lebenserwartung ≥16 Wochen

• Die Teilnehmer müssen eine normale Organ- und Knochenmarkfunktion haben, die innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung gemessen wurde, wie unten definiert:

  • absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/μl
  • weiße Blutkörperchen > 3.000/μl
  • Blutplättchen ≥ 100.000/μl
  • Hämoglobin ≥ 10,0 g/dl ohne Bluttransfusionen (erhöhte Blutkörperchen in den letzten 28 Tagen sind erlaubt)
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwertes
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institutionelle Obergrenze des Normalwerts

  • Serum- oder Plasma-Kreatinin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwertes (ULN)

    --- ODER

  • Kreatinin-Clearance ≥51 ml/min/1,73 m2 für Teilnehmer
  • Geschätzte Kreatinin-Clearance = (140-Alter [Jahre]) x Gewicht (kg) (x F)a Serum-Kreatinin (mg/dl) x 72 ---- a wobei F = 0,85 für Frauen und F = 1 für Männer.
• Bereitschaft zur Biopsie.
• Patienten mit behandelten ZNS-Metastasen in der Vorgeschichte sind geeignet, sofern sie alle der folgenden Kriterien erfüllen: Es liegt eine Krankheit außerhalb des ZNS vor; kein klinischer Hinweis auf Progression seit Abschluss der ZNS-gerichteten Therapie; Mindestens 2 Wochen zwischen Abschluss der Strahlentherapie und Zyklus 1, Tag 1 und Genesung von signifikanter (Grad ≥ 3) akuter Toxizität ohne fortlaufenden Bedarf an > 10 mg Prednison pro Tag oder einer äquivalenten Dosis eines anderen Kortikosteroids. HINWEIS: Der Patient kann vor und während der Studie eine stabile Dosis Kortikosteroide erhalten, solange diese mindestens 4 Wochen vor der Behandlung begonnen wurde.
• Sowohl Männer als auch Frauen sind für diese Studie geeignet
• Postmenopausal oder Nachweis eines nicht gebärfähigen Status für Frauen im gebärfähigen Alter. Bei Frauen, die nicht postmenopausal sind, ist ein negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest innerhalb von 28 Tagen nach der Studienbehandlung erforderlich und vor der Behandlung an Tag 1 zu bestätigen.

• Postmenopause ist definiert als eine der folgenden:

  • > 60 Jahre alt
  • Amenorrhoisch für 1 Jahr oder länger nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung
  • Luteinisierendes Hormon (LH) und follikelstimulierendes Hormon (FSH) im postmenopausalen Bereich für Frauen unter 50
  • Strahleninduzierte Ovarektomie mit letzter Menstruation vor >1 Jahr
  • chirurgische Sterilisation (bilaterale Ovarektomie oder Hysterektomie)
• Männer und Frauen im gebärfähigen Alter müssen während ihrer Teilnahme an der Studie und für 30 Tage (für Frauen) oder 90 Tage (für Männer) nach der letzten Dosis der Studienmedikation aufgrund der Wirkung von Olaparib zwei hochwirksame und akzeptable Formen der Empfängnisverhütung anwenden auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind unbekannt. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
• Der Patient ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen. Vor allen studienspezifischen Verfahren muss eine informierte Einwilligung erteilt werden

Ausschlusskriterien:

• Jede frühere Behandlung mit einem PARP-Hemmer, einschließlich Olaparib.
• Keimbahn-BRCA1- oder BRCA2-Mutation
• Patienten mit myelodysplastischem Syndrom/akuter myeloischer Leukämie oder mit Merkmalen, die auf MDS/AML hindeuten.
• Patienten mit symptomatischen unkontrollierten Hirnmetastasen. Ein Scan zur Bestätigung des Fehlens von Hirnmetastasen ist nicht erforderlich. Patienten mit Rückenmarkskompression, es sei denn, es wird davon ausgegangen, dass sie eine definitive Behandlung dafür erhalten haben und Nachweise für eine klinisch stabile Erkrankung für 28 Tage vorliegen.
• Größere Operation innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung und die Patienten müssen sich von allen Auswirkungen einer größeren Operation erholt haben.
• Gleichzeitige Anwendung bekannter starker CYP3A-Hemmer (z. B. Itraconazol, Telithromycin, Clarithromycin, mit Ritonavir oder Cobicistat verstärkte Protease-Hemmer, Indinavir, Saquinavir, Nelfinavir, Boceprevir, Telaprevir) und Grapefruit, Grapefruitsaft oder andere Produkte, die Grapefruit enthalten, oder mäßige CYP3A-Hemmer ( B. Ciprofloxacin, Erythromycin, Diltiazem, Fluconazol, Verapamil). Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Behandlung mit Olaparib beträgt 2 Wochen.
• Gleichzeitige Anwendung bekannter starker (z. B. Phenobarbital, Enzalutamid, Phenytoin, Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin, Carbamazepin, Nevirapin und Johanniskraut) oder mäßiger CYP3A-Induktoren (z. B. Bosentan, Efavirenz, Modafinil). Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Behandlung mit Olaparib beträgt 5 Wochen für Enzalutamid oder Phenobarbital und 3 Wochen für andere Wirkstoffe.
• Patienten, die aufgrund einer schweren, unkontrollierten medizinischen Störung, einer nicht bösartigen systemischen Erkrankung oder einer aktiven, unkontrollierten Infektion als ein geringes medizinisches Risiko eingestuft wurden. Beispiele umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmie, kürzlich (innerhalb von 3 Monaten) Myokardinfarkt, unkontrollierte schwere Anfallsleiden, instabile Kompression des Rückenmarks, Vena-cava-superior-Syndrom, ausgedehnte interstitielle bilaterale Lungenerkrankung bei hochauflösender Computertomographie (HRCT). Scan oder eine psychiatrische Störung, die die Einholung einer Einwilligung nach Aufklärung verbietet
• Anhaltende Toxizitäten (≥ CTCAE-Grad 2) verursacht durch eine vorangegangene Krebstherapie, ausgenommen Alopezie
• Immungeschwächte Patienten, z. B. Patienten, von denen bekannt ist, dass sie serologisch positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) sind.
• Patienten mit früherem myelodysplastischem Syndrom oder akuter myeloischer Leukämie.
• Andere bösartige Erkrankungen innerhalb der letzten 5 Jahre außer: angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs; kurativ behandelter in situ Krebs des Gebärmutterhalses; duktales Karzinom in situ (DCIS); Stufe 1, Grad 1 Endometriumkarzinom; oder andere solide Tumore, einschließlich Lymphome (ohne Beteiligung des Knochenmarks), die kurativ ohne Anzeichen einer Erkrankung für ≥ 5 Jahre behandelt wurden
• Ruhe-EKG mit QTc > 470 ms oder Familienanamnese mit Long-QT-Syndrom. Wenn das EKG QTc >470 ms zeigt, kommt der Patient nur in Frage, wenn das Wiederholungs-EKG QTc ≤470 ms zeigt.
• Schwangere oder stillende Frauen.
• Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Olaparib oder einen der sonstigen Bestandteile des Produkts.
• Größere Operation innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung: Die Patienten müssen sich von allen Auswirkungen einer größeren Operation erholt haben.
• Patienten mit bekannter aktiver Hepatitis (d. h. Hepatitis B oder C)
• Frühere allogene Knochenmarktransplantation oder doppelte Nabelschnurbluttransplantation (dUCBT)
• Vollbluttransfusionen in den letzten 120 Tagen vor Eintritt in die Studie (Transfusionen mit gepackten roten Blutkörperchen und Thrombozyten sind akzeptabel).
• Patienten, die nicht in der Lage sind, oral verabreichte Medikamente zu schlucken, und Patienten mit Magen-Darm-Erkrankungen, die wahrscheinlich die Aufnahme der Studienmedikation beeinträchtigen