Olaparib vid metastaserad bröstcancer

Inklusionskriterier:

• Patienter måste ha histologiskt bekräftad invasiv bröstcancer med sjukdomsstadium IV, antingen bevisad med biopsi eller med otvetydiga bevis på metastaserande sjukdom genom fysisk undersökning eller radiologisk studie.

• Kohorter 1 och 2: Dokumenterad könslinje (kohort 1) eller somatisk mutation eller homozygot deletion (kohort 2) i en av DNA-reparationsgenerna listade nedan som är skadlig eller misstänks vara skadlig, och ingen mutation i könscellerna i BRCA1 eller BRCA2. Mutationen kan identifieras genom vilken CLIA-godkänd NGS-panel som helst.

  • ATM, ATR, BARD1, BRIP1 (FANCJ), CHEK2 , FANCA, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCM, MRE11A, NBN, PALB2, RAD50, RAD51C, RAD51D, plus andra HR-relaterade gener enligt Dr Tungs gottfinnande. med de viktigaste studiemedarbetarna (se detaljer nedan i kursiv stil). (Kohort 1 eller 2)

    --- ELLER

  • Dokumenterad somatisk mutation (skadlig eller misstänkt skadlig) i BRCA1 eller BRCA2 genom något CLIA-godkänt labb endast om det utöver avsaknaden av en könscellers BRCA1/2-mutation påvisas genom ett CLIA-godkänt labb. Patienter med könscellsmutationer i BRCA1/2 är INTE berättigade till denna studie. (endast kohort 2)

• Kohort 1a: könslinje PALB2-mutation

  -- Mutationen måste identifieras genom en CLIA-godkänd NGS-panel. Mutationer måste granskas och bekräftas av Dr. Tung för att uppfylla behörighet före registrering.

• Kohort 2a: somatisk mutation av BRCA 1 eller BRCA 2

  -- Mutationen måste identifieras genom en CLIA-godkänd NGS-panel. Mutationer måste granskas och bekräftas av Dr. Tung för att uppfylla behörighet före registrering. Dokumentation för frånvaro av könscellsmutation i BRCA 1/2 krävs.

• Alla djupa (homozygota) deletioner, ramförskjutningsmutationer och trunkerande mutationer i generna som anges ovan är berättigade såväl som missense-varianter i dessa gener som tidigare har rapporterats som patogena eller sannolikt patogena. Om det finns en diskrepans mellan två labb när det gäller patogeniciteten för en viss variant, kommer det slutliga beslutet om behörighet att avgöras av studiens styrgrupp.

• Minst en mätbar lesion som kan bedömas exakt vid baslinjen med CT (MRT där CT är kontraindicerat) och som är lämplig för upprepad bedömning enligt RECIST 1.1.

  -- OBSERVERA: Om det enda stället där sjukdomen kan mätas tidigare har bestrålats måste det finnas tecken på progression efter strålning. För att en lesion ska anses vara mätbar måste den vara en som exakt kan mätas vid baslinjen som ≥ 10 mm i den längsta diametern (förutom lymfkörtlar som måste ha kort axel ≥ 15 mm) med datortomografi (CT) eller magnetisk resonans avbildning (MRT) och som är lämplig för noggranna upprepade mätningar

• Patienter kanske inte har utvecklats med mer än två kemoterapikurer i metastaserande miljö.

• Följande kommer INTE att räknas som en tidigare linje av cytotoxisk kemoterapi:

  • Om en patient avbröt en cytotoxisk regim på grund av toxicitet (t.ex. överkänslighet eller neuropati) men inte hade utvecklats med den behandlingen, eller om en tidigare kemoterapikur avbröts efter att ett svar uppnåtts, kommer det inte att räknas i antalet tidigare tillåtna kemoterapiregimer .
  • Tidigare hormonbehandling och icke-hormonell riktad terapi; inklusive kombinationen av en aromatashämmare och everolimus.
  • Riktade och biologiska terapier.
  • Patienten kan få en stabil dos av bisfosfonater eller denosumab för benmetastaser, före och under studien så länge som denna påbörjades minst 5 dagar före studiebehandlingen.
• Den senast mottagna cytotoxiska, biologiska eller riktade behandlingen måste ha avslutats minst 21 dagar före studiebehandlingen; hormonbehandling måste ha avslutats minst 7 dagar innan, om inte annat anges.

• Tidigare terapi är tillåten enligt följande:

  • Platinakemoterapi i adjuvant miljö är tillåten om den sista platinadosen var > 12 månader före identifiering av metastaserande sjukdom. Platinabaserad kemoterapi i metastaserande miljö är inte tillåten.
  • Historik med tidigare antracyklin (t.ex. doxorubicin, epirubicin) och taxanbaserad (t.ex. paklitaxel, docetaxel) kemoterapi i neo-adjuvant/adjuvant eller metastaserande miljö är att föredra, men inte nödvändigt.
  • Patienter med hormonreceptorpositiv (östrogen- och/eller progesteronreceptorpositiv) sjukdom måste ha fått och utvecklats med minst en endokrin behandling (adjuvans eller metastaserande), eller ha sjukdom som den behandlande läkaren anser vara olämplig för endokrin behandling. Endokrin behandling måste ha avslutats minst 7 dagar före studiebehandlingen.
  • Tidigare strålning är tillåten; strålbehandling måste ha avslutats minst 21 dagar före studiebehandlingen.
  • Tidigare behandling med FDA-godkända eller biologiska läkemedel (andra än PARP-hämmare) och nya molekylärt riktade terapier, inklusive orala eller IV-formuleringar, ska inte utesluta patienter från deltagande.
  • För agenter med tvetydig kategorisering kommer det slutliga beslutet om patientens behörighet att göras av protokollordföranden före registreringen.
  • Tidigare användning av PARP-hämmare är inte tillåten för denna studie
• Ålder ≥ 18 år.
• ECOG-prestandastatus 0-1 (Karnofsky ≥60 %, se bilaga A) Förväntad livslängd ≥16 veckor

• Deltagarna måste ha normal organ- och benmärgsfunktion mätt inom 28 dagar före registrering enligt definitionen nedan:

  • absolut neutrofilantal ≥1 500/mcL
  • vita blodkroppar > 3 000/mcL
  • trombocyter ≥100 000/mcL
  • hemoglobin ≥ 10,0 g/dL utan blodtransfusioner (packade röda blodkroppar under de senaste 28 dagarna är tillåtna)
  • total bilirubin ≤ 1,5 x institutionell övre normalgräns
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institutionell övre normalgräns

  • Serum- eller plasmakreatinin ≤ 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN)

    --- ELLER

  • kreatininclearance ≥51 ml/min/1,73 m2 för deltagare
  • Uppskattad kreatininclearance = (140-ålder [år]) x vikt (kg) (x F)a serumkreatinin (mg/dL) x 72 ---- a där F=0,85 för kvinnor och F=1 för män.
• Vilja att genomgå biopsi.
• Patienter med en historia av behandlade CNS-metastaser är berättigade, förutsatt att de uppfyller alla följande kriterier: Sjukdom utanför CNS är närvarande; inga kliniska bevis på progression efter avslutad CNS-inriktad terapi; minst 2 veckor mellan avslutad strålbehandling och cykel 1 dag 1 och återhämtning från signifikant (grad ≥3) akut toxicitet utan pågående behov av > 10 mg prednison per dag eller en motsvarande dos av annan kortikosteroid. NOTERA: Patienten kan få en stabil dos av kortikosteroider före och under studien så länge som dessa påbörjades minst 4 veckor före behandling.
• Både män och kvinnor är berättigade till denna studie
• Postmenopausal eller tecken på icke-fertil status för kvinnor i fertil ålder. För kvinnor som inte är postmenopausala krävs ett negativt urin- eller serumgraviditetstest inom 28 dagar efter studiebehandlingen och bekräftas före behandling dag 1.

• Postmenopausal definieras som något av följande:

  • > 60 år gammal
  • Amenorroisk i 1 år eller mer efter upphörande av exogena hormonbehandlingar
  • Luteiniserande hormon (LH) och follikelstimulerande hormon (FSH) nivåer i postmenopausal intervall för kvinnor under 50
  • strålningsinducerad ooforektomi med senaste mens för >1 år sedan
  • kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi)
• Män och kvinnor med reproduktionspotential måste använda två mycket effektiva och acceptabla former av preventivmedel under hela sitt deltagande i studien och i 30 dagar (för kvinnor) eller 90 dagar (för män) efter den sista dosen av studiemedicinen eftersom effekterna av olaparib på det växande mänskliga fostret är okända. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare.
• Patienten är villig och kan följa protokollet under studiens varaktighet, inklusive att genomgå behandling och planerade besök och undersökningar.
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke. Informerat samtycke måste lämnas före eventuella studiespecifika procedurer

Exklusions kriterier:

• All tidigare behandling med en PARP-hämmare, inklusive olaparib.
• Germline BRCA1 eller BRCA2 mutation
• Patienter med myelodysplastiskt syndrom/akut myeloid leukemi eller med egenskaper som tyder på MDS/AML.
• Patienter med symtomatiska okontrollerade hjärnmetastaser. En skanning för att bekräfta frånvaron av hjärnmetastaser behövs inte. Patienter med ryggmärgskompression om de inte anses ha fått definitiv behandling för detta och bevis på kliniskt stabil sjukdom i 28 dagar.
• En större operation inom 2 veckor efter påbörjad studiebehandling och patienterna måste ha återhämtat sig från alla effekter av en större operation.
• Samtidig användning av kända starka CYP3A-hämmare (t.ex. itrakonazol, telitromycin, klaritromycin, proteashämmare förstärkta med ritonavir eller cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) och grapefrukt, innehåller grapefruktjuice eller CYP3-produkter i moderata mängder t.ex. ciprofloxacin, erytromycin, diltiazem, flukonazol, verapamil). Den nödvändiga tvättperioden innan olaparib påbörjas är 2 veckor.
• Samtidig användning av kända starka (t.ex. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin och johannesört) eller måttliga CYP3A-inducerare (t.ex. bosentan, effinilvirenz, moda). Den nödvändiga tvättperioden före start av olaparib är 5 veckor för enzalutamid eller fenobarbital och 3 veckor för andra medel.
• Patienter betraktade som en dålig medicinsk risk på grund av en allvarlig, okontrollerad medicinsk störning, icke-maligna systemsjukdom eller aktiv, okontrollerad infektion. Exempel inkluderar, men är inte begränsade till, okontrollerad ventrikulär arytmi, nyligen (inom 3 månader) hjärtinfarkt, okontrollerad allvarlig anfallsstörning, instabil ryggmärgskompression, superior vena cava syndrom, omfattande interstitiell bilateral lungsjukdom på högupplöst datortomografi (HRCT) skanning eller någon psykiatrisk störning som förbjuder att erhålla informerat samtycke
• Ihållande toxicitet (≥CTCAE grad 2) orsakad av tidigare cancerbehandling, exklusive alopeci
• Immunförsvagade patienter, t.ex. patienter som är kända för att vara serologiskt positiva för humant immunbristvirus (HIV).
• Patienter med tidigare myelodysplastiskt syndrom eller akut myeloid leukemi.
• Annan malignitet under de senaste 5 åren förutom: adekvat behandlad icke-melanom hudcancer; kurativt behandlad in situ cancer i livmoderhalsen; duktalt karcinom in situ (DCIS); Steg 1, endometriekarcinom grad 1; eller andra solida tumörer inklusive lymfom (utan benmärgspåverkan) behandlade botande utan tecken på sjukdom i ≥5 år
• Vilo-EKG med QTc > 470 msek eller familjehistoria med långt QT-syndrom. Om EKG visar QTc >470 msek, kommer patienten att vara berättigad endast om upprepat EKG visar QTc ≤470 ms.
• Gravida eller ammande kvinnor.
• Patienter med känd överkänslighet mot olaparib eller något av produktens hjälpämnen.
• Stor operation inom 2 veckor efter påbörjad studiebehandling: patienterna måste ha återhämtat sig från alla effekter av en större operation.
• Patienter med känd aktiv hepatit (d.v.s. hepatit B eller C)
• Tidigare allogen benmärgstransplantation eller dubbel navelsträngsblodtransplantation (dUCBT)
• Helblodstransfusioner under de senaste 120 dagarna före inträde i studien (packade röda blodkroppar och blodplättstransfusioner är acceptabla).
• Patienter som inte kan svälja oralt administrerad medicin och patienter med gastrointestinala störningar som sannolikt kan störa absorptionen av studiemedicinen