Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Исследование LDK378 у пациентов с немелкоклеточным раком легкого с перестройкой ROS1

9 января 2019 г. обновлено: Yonsei University

Открытое многоцентровое исследование фазы II LDK378 у пациентов с немелкоклеточным раком легкого с перестройкой ROS1

Рак легких является наиболее ведущей причиной смертности от рака во всем мире. Большинство пациентов с раком легких на момент постановки диагноза находятся на поздней стадии.

Двумя онкогенами, которые важны при раке легкого, являются рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) и K-ras, мутация которых наблюдается у 10% и 15% пациентов с немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ). Крупномасштабные усилия по секвенированию ДНК выявили мутации в BRAF, PI3KCA и ERBB2, которые вместе составляют еще 5% пациентов с НМРЛ. Успех ингибиторов тирозинкиназы (TKI) EGFR, таких как гефитиниб или эрлотиниб, а в последнее время — ALK/MET TKI, кризотиниба, подчеркивает необходимость разработки более генетически совместимых методов лечения. Таким образом, генетическая классификация рака легкого становится все более важной наряду с достижениями в области таргетной терапии.

ROS1 представляет собой рецепторную тирозинкиназу с конститутивной киназной активностью. ROS1 ранее был обнаружен в клеточных линиях, где ROS1 сливался с другими белками, чтобы действовать как онкоген-драйвер. В 2007 году Rikova et al. сообщили о слиянии ROS1 в качестве драйверных мутаций в клеточной линии НМРЛ (HCC78; SLC34A2-ROS1) и у пациента с НМРЛ (CD74-ROS1). Ли и др. также обнаружили около 1% образцов, содержащих слияние CD74-ROS1, в 202 резецированных аденокарциномах легкого никогда не куривших. Заболеваемость достигала 10% среди населения Восточной Азии. В настоящее время существует по крайней мере 13 вариантов слияния ROS1 с участием 8 партнеров по слиянию (CD74-, SLC34A2-, FIG-, TPM3-, SDC4-, LRIG3-, ERZ-, KDERL2-), идентифицированных в ROS1-положительном НМРЛ.

Интересно, что доклинические и клинические данные показали, что ROS1-положительные опухоли чувствительны к кризотинибу из-за потенциально высоких общих аминокислотных остатков в киназном домене между ALK и ROS1, что объясняет, почему кризотиниб может ингибировать как ROS1, так и ALK в одинаковой степени. Предварительный отчет о фазе I клинического исследования кризотиниба в когорте ROS1-позитивных НМРЛ с экспансией показал, что общая частота ответа (ЧОО) составила 57%. Учитывая, что кризотиниб дал замечательные клинические результаты в исследовании I фазы у ALK-положительных пациентов с НМРЛ, следует ускорить клиническую разработку ингибиторов ROS1, включая кризотиниб, для обеспечения таргетной терапии у ROS1-положительных пациентов с НМРЛ.

Обзор исследования

Статус

Неизвестный

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Недавно наша группа обнаружила, что распространенность перестройки ROS1 достигает 3,2% в клинически отобранной популяции (никогда не курящие) и 5% в генетически отобранной популяции (EGFR-/ALK-дикий тип). Эти данные убедительно свидетельствуют о том, что перегруппировка ROS1 является потенциальной терапевтической мишенью с относительно высокой частотой. В этом исследовании исследователь подтвердил наличие слияния ROS1 с помощью RT-PCR и корреляции между FISH и IHC (Cell Signaling Technology®).

LDK378 является пероральным высокоселективным и мощным ингибитором киназы ALK. В доклинических исследованиях LDK378 имеет гораздо более низкие значения IC50, чем кризотиниб, в клеточных линиях, сконструированных для экспрессии перегруппировки ROS1 (0,15 нМ против 3 нМ), и примерно в 20 раз более эффективен. LDK378 является мощным ингибитором роста опухоли в моделях АККЛ и НМРЛ на грызунах.

Исследователи предлагают провести II фазу испытаний LDK378 у пациентов с запущенным немелкоклеточным раком легкого с перестройкой ROS1. Целью настоящего исследования является оценка противоопухолевой эффективности и профиля безопасности LDK378.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Ожидаемый)

46

Фаза

  • Фаза 2

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

  • Корея, Республика
      • Seoul, Корея, Республика, 120-752
        • Рекрутинг
        • Division of Medical Oncology, Yonsei Cancer Center, Yonsei University College of Medicine

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

16 лет и старше (Взрослый, Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Полы, имеющие право на обучение

Все

Описание

Критерии включения

  • гистологически или цитологически подтвержденный, стадия IV или рецидивирующий НМРЛ, который несет реаранжировку ROS1, в соответствии с закрепленной мультиплексной ПЦР
  • Состояние производительности ECOG от 0 до 2
  • Мужчина или женщина ≥ 20 лет
  • лечение не проводилось или может быть разрешено до 2 предшествующих системных противоопухолевых терапий для их стадии IV или рецидивирующего НМРЛ, которые включают цитотоксическую химиотерапию и внутривенное введение, но исключают кризотиниб.
  • измеримое поражение (с использованием критериев RECIST 1.1)
  • измеримое поражение (с использованием критериев RECIST 1.1)
  • доступный архивный образец ткани, собранный либо во время постановки диагноза НМРЛ, либо в любое время после

  • Субъекты, соответствующие следующим критериям:

    • АНК 1,5 х 109/л - Тромбоциты 100 х 109/л
    • креатинин 1,5 х ВГН
    • АСТ (SGOT) и АЛТ (SGPT) 3 x ULN (при наличии метастазов в печени 5 x ULN)
    • Общий билирубин 1,5 х ВГН
  • письменное информированное согласие перед любыми специфическими процедурами исследования
  • Лептоменингиальный карциноматоз может быть включен

Критерий исключения

  • Более двух действенных мутаций
  • Пациенты, ранее получавшие терапию кризотинибом
  • Любая серьезная операция или облучение в течение 4 недель после исходной оценки заболевания
  • Любые клинически значимые желудочно-кишечные аномалии, которые могут ухудшить прием или всасывание исследуемого препарата.
  • Субъекты с симптоматическими метастазами в центральную нервную систему (ЦНС), которые неврологически нестабильны или имеют осложнения в ЦНС, требующие срочного нейрохирургического вмешательства (например, резекция или установка шунта)
  • Другие сопутствующие злокачественные новообразования или злокачественные новообразования, диагностированные в течение последних 3 лет, за исключением базально-клеточного рака или рака шейки матки in situ или леченного рака щитовидной железы.
  • Субъекты с неконтролируемым основным сердечно-сосудистым заболеванием (включая ОИМ в течение 12 месяцев, нестабильную стенокардию в течение 6 месяцев, застойную сердечную недостаточность III класса по NYHA, врожденный синдром удлиненного интервала QT, AV-блокаду 2° или более и неконтролируемую гипертензию)
  • Беременная или кормящая женщина
  • Пациенты с известным анамнезом обширного диссеминированного двустороннего интерстициального фиброза или интерстициального заболевания легких, включая в анамнезе пневмонит, гиперчувствительный пневмонит, интерстициальную пневмонию, облитерирующий бронхиолит и клинически значимый радиационный пневмонит (т. влияющие на повседневную деятельность или требующие терапевтического вмешательства).
  • Прием лекарств, которые соответствуют одному из следующих критериев и которые нельзя прекратить по крайней мере за 1 неделю до начала лечения LDK378 и на время участия (см. Таблицы в Приложении 1):
  • Лекарства с известным риском удлинения интервала QT или развития пируэтной тахикардии (см. http://www.azcert.org/medical-pros/drug-lists/drug-lists.cfm)
  • Сильные ингибиторы или сильные индукторы CYP3A4/5 (см. http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm или http://www.druginteractioninfo.org)
  • Лекарства с низким терапевтическим индексом, которые в основном метаболизируются CYP3A4/5, CYP2C8 и/или CYP2C9 (см. http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm или http://www.druginteractioninfo.org)
  • Терапевтические дозы варфарина натрия (кумадина) или любого другого антикоагулянта, производного кумадина. Допускаются антикоагулянты, не являющиеся производными варфарина (например, дабигатран, ривароксабан, апиксабан).
  • Нестабильные или увеличивающиеся дозы кортикостероидов
  • ферментиндуцирующие противосудорожные средства
  • травяные добавки
  • Пациенты, которые прошли торакальную лучевую терапию легочных полей ≤ 4 недель до начала исследуемого лечения или пациенты, которые не оправились от токсичности, связанной с лучевой терапией. Для всех других анатомических областей (включая лучевую терапию грудных позвонков и ребер) лучевая терапия ≤ 2 недель до начала исследуемого лечения или пациенты, которые не оправились от токсичности, связанной с лучевой терапией. Разрешена паллиативная лучевая терапия при поражениях костей ≤ 2 недель до начала исследуемого лечения.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Н/Д
  • Интервенционная модель: Одногрупповое задание
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: Рука 1

Это исследование фазы II, одногрупповое, открытое исследование. Все участвующие пациенты должны подписать письменную форму информированного согласия, и отдельная форма согласия будет использоваться для использования ткани для исследования биомаркеров.

Это клиническое исследование предназначено для пациентов с перегруппировкой ROS1, и все пациенты будут получать 750 мг LDK378 ежедневно. Период лечения начинается в 1-й день 1-го цикла, а 1-й цикл состоит из 28 дней.

Пациенты будут продолжать получать исследуемый препарат до конца исследования, за исключением пациентов с прогрессированием заболевания, неприемлемой токсичностью, отзывом согласия или решением исследователя.
Лекарство: LDK378 (церитиниб)

Это исследование фазы II, одногрупповое, открытое исследование. Все участвующие пациенты должны подписать письменную форму информированного согласия, и отдельная форма согласия будет использоваться для использования ткани для исследования биомаркеров.

Это клиническое исследование предназначено для пациентов с перегруппировкой ROS1, и все пациенты будут получать 750 мг LDK378 ежедневно. Период лечения начинается в 1-й день 1-го цикла, а 1-й цикл состоит из 28 дней.

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
(ORR) общая частота ответов
Временное ограничение: 2 года
Основная цель состоит в том, чтобы исследовать общую частоту ответа (ORR) LDK378 независимым комитетом по обзору (IRC) (оценка опухоли будет измерять изменение размера опухоли).
2 года

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
ВБП (выживаемость без прогрессирования) в месяцах
Временное ограничение: до 2 лет
Выживаемость без прогрессирования в месяцах
до 2 лет
OS (общая выживаемость) в месяцах
Временное ограничение: до 5 лет
Общая выживаемость в месяцах
до 5 лет
DCR (коэффициент контроля заболевания) в процентах
Временное ограничение: После завершения обучения (в среднем 2 года)
Уровень контроля заболеваний в процентах
После завершения обучения (в среднем 2 года)
Частота нежелательных явлений, связанных с лечением, в названии и степени НЯ
Временное ограничение: После завершения обучения (в среднем 2 года)
Частота нежелательных явлений, связанных с лечением
После завершения обучения (в среднем 2 года)

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Yonsei University

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

24 июля 2018 г.

Первичное завершение (Ожидаемый)

1 мая 2020 г.

Завершение исследования (Ожидаемый)

1 октября 2020 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

21 сентября 2017 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

12 января 2018 г.

Первый опубликованный (Действительный)

16 января 2018 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

11 января 2019 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

9 января 2019 г.

Последняя проверка

1 января 2019 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • 4-2017-0240

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

Нет

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Нет

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Клинические исследования LDK378 (церитиниб)

Искать похожие исследования

Спонсоры и соавторы

Заболевания

Медикаментозные вмешательства

CROs by country

CROs in Oman

Заболевания

Редкие заболевания

Медикаментозные вмешательства

Пищевые добавки

Спонсор / Соавторы

Места

Подписаться