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Um estudo de LDK378 em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas com rearranjo ROS1

9 de janeiro de 2019 atualizado por: Yonsei University

Um estudo aberto, multicêntrico, de fase II de LDK378 em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas com rearranjo de ROS1

O câncer de pulmão é a principal causa de mortalidade relacionada ao câncer em todo o mundo. A maioria dos pacientes com câncer de pulmão está em estágio avançado no momento do diagnóstico.

Os dois oncogenes importantes no câncer de pulmão são o receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) e o K-ras, mutado em 10% e 15% dos pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC). Esforços de sequenciamento de DNA em grande escala identificaram mutações em BRAF, PI3KCA e ERBB2 que juntos representam outros 5% dos pacientes com NSCLC. O sucesso dos inibidores de tirosina quinase EGFR (TKIs), como gefitinib ou erlotinib, e mais recentemente ALK/MET TKI, crizotinib, destaca a necessidade de desenvolver mais terapias geneticamente combinadas. Portanto, a classificação genética do câncer de pulmão tornou-se cada vez mais importante junto com os avanços das terapias direcionadas.

ROS1 é um receptor de tirosina quinase com atividade de quinase constitutiva. O ROS1 foi descoberto anteriormente em linhas celulares onde o ROS1 se fundiu com outras proteínas para atuar como um oncogene condutor. Em 2007, Rikova et al relataram a fusão de ROS1 como mutações condutoras na linhagem de células NSCLC (HCC78; SLC34A2-ROS1) e paciente com NSCLC (CD74-ROS1). Li et al também encontraram cerca de 1% das amostras contendo a fusão CD74-ROS1 em 202 adenocarcinomas pulmonares ressecados de nunca fumantes. A incidência foi tão alta quanto 10% na população do Leste Asiático. Atualmente, existem agora pelo menos 13 variantes de fusão ROS1 envolvendo 8 parceiros de fusão (CD74-, SLC34A2-, FIG-, TPM3-, SDC4-, LRIG3-, ERZ-, KDERL2-) identificados em NSCLC ROS1 positivo.

Curiosamente, dados pré-clínicos e clínicos mostraram que tumores ROS1-positivos são sensíveis ao crizotinibe, devido aos resíduos de aminoácidos comuns potencialmente altos no domínio quinase entre ALK e ROS1, o que explica por que o crizotinibe pode inibir ROS1 e ALK em extensão semelhante. O relatório preliminar de um ensaio clínico de fase I de crizotinibe na coorte de expansão de NSCLC ROS1 positivo mostrou uma taxa de resposta geral (ORR) de 57%. Dado que o crizotinibe obteve resultados clínicos notáveis ​​no estudo de fase I de pacientes com NSCLC ALK-positivo, o desenvolvimento clínico de inibidores de ROS1, incluindo o crizotinibe, deve ser acelerado para fornecer terapias direcionadas a pacientes com NSCLC ROS1-positivo.

Visão geral do estudo

Status

Desconhecido

Condições

Intervenção / Tratamento

Descrição detalhada

Recentemente, nosso grupo constatou que a prevalência do rearranjo ROS1 atingiu até 3,2% na população clinicamente selecionada (nunca fumantes) e 5% na população geneticamente selecionada (EGFR-/ALK-wild-type). Esses dados sugerem fortemente que o rearranjo de ROS1 é um potencial alvo terapêutico com incidência relativamente alta. Neste estudo, o investigador confirmou a presença de fusão ROS1 por RT-PCR e correlação entre FISH e IHC (Cell Signaling Technology®).

LDK378 é um potente inibidor da ALK quinase altamente seletivo e potente. Em estudos pré-clínicos, o LDK378 tem valores de IC50 muito mais baixos do que o crizotinibe em linhagens celulares modificadas para expressar o rearranjo ROS1 (0,15 nM versus 3 nM) e é aproximadamente 20 vezes mais potente. LDK378 é um potente inibidor do crescimento tumoral em modelos de roedores de ALCL e NSCLC.

Os investigadores sugerem um estudo de fase II do LDK378 em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas avançado com rearranjo ROS1. O objetivo do estudo atual é avaliar a eficácia antitumoral e o perfil de segurança do LDK378.

Tipo de estudo

Intervencional

Inscrição (Antecipado)

46

Estágio

  • Fase 2

Contactos e Locais

Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.

Locais de estudo

  • Republica da Coréia
      • Seoul, Republica da Coréia, 120-752
        • Recrutamento
        • Division of Medical Oncology, Yonsei Cancer Center, Yonsei University College of Medicine

Critérios de participação

Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.

Critérios de elegibilidade

Idades elegíveis para estudo

16 anos e mais velhos (Adulto, Adulto mais velho)

Aceita Voluntários Saudáveis

Não

Gêneros Elegíveis para o Estudo

Tudo

Descrição

Critério de inclusão

  • confirmado histológica ou citologicamente, estágio IV ou NSCLC recorrente que carrega um rearranjo ROS1, conforme PCR multiplex ancorado
  • Status de desempenho ECOG de 0 a 2
  • Homem ou mulher ≥ 20 anos de idade
  • virgens de tratamento ou podem ser permitidas até 2 terapias anticancerígenas sistêmicas anteriores para seu estágio IV ou NSCLC recorrente, que inclui quimioterapia citotóxica e I-O, mas exclui crizotinibe.
  • lesão mensurável (usando critérios RECIST 1.1)
  • lesão mensurável (usando critérios RECIST 1.1)
  • amostra de tecido de arquivo disponível, coletada no momento do diagnóstico de NSCLC ou a qualquer momento desde

  • Indivíduos que atendem aos seguintes critérios:

    • ANC 1,5 x 109/L -Plaquetas 100 x 109/L
    • creatinina 1,5 x LSN
    • AST (SGOT) e ALT (SGPT) 3 x LSN (se houver metástase hepática 5 x LSN
    • Bilirrubina total 1,5 x LSN
  • consentimento informado por escrito antes de qualquer procedimento específico do estudo
  • Carcinomatose leptomeníngea pode ser incluída

Critério de exclusão

  • Mais de duas mutações acionáveis
  • Pacientes que receberam terapia anterior com crizotinibe
  • Qualquer operação importante ou irradiação dentro de 4 semanas da avaliação inicial da doença
  • Quaisquer anormalidades gastrointestinais clinicamente significativas que possam prejudicar a ingestão ou absorção do medicamento do estudo
  • Indivíduos com metástases sintomáticas do sistema nervoso central (SNC) que são neurologicamente instáveis ​​ou que apresentam complicações do SNC que requerem intervenção neurocirúrgica urgente (p. ressecção ou colocação de shunt)
  • Outras malignidades coexistentes ou malignidades diagnosticadas nos últimos 3 anos, com exceção de carcinoma basocelular ou câncer cervical in situ ou câncer de tireoide tratado.
  • Indivíduos com doença cardiovascular importante não controlada (incluindo IAM em 12 meses, angina instável em 6 meses, insuficiência cardíaca congestiva classe III da NYHA, síndrome do QT longo congênito, bloqueio AV de 2° ou mais e hipertensão não controlada)
  • Fêmea grávida ou lactante
  • Pacientes com história conhecida de extensa fibrose intersticial bilateral disseminada ou doença pulmonar intersticial, incluindo história de pneumonite, pneumonite de hipersensibilidade, pneumonia intersticial, bronquiolite obliterante e pneumonite por radiação clinicamente significativa (ou seja, afetando as atividades da vida diária ou requerendo intervenção terapêutica).
  • Receber medicamentos que atendem a um dos seguintes critérios e que não podem ser descontinuados pelo menos 1 semana antes do início do tratamento com LDK378 e durante a participação (consulte as Tabelas do Apêndice 1):
  • Medicação com risco conhecido de prolongar o intervalo QT ou induzir Torsades de Pointes (consulte http://www.azcert.org/medical-pros/drug-lists/drug-lists.cfm)
  • Inibidores fortes ou indutores fortes de CYP3A4/5 (consulte http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm ou http://www.druginteractioninfo.org)
  • Medicamentos com baixo índice terapêutico que são metabolizados principalmente por CYP3A4/5, CYP2C8 e/ou CYP2C9 (consulte http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm ou http://www.druginteractioninfo.org)
  • Doses terapêuticas de varfarina sódica (Coumadin) ou qualquer outro anticoagulante derivado da coumadina. Anticoagulantes não derivados da varfarina são permitidos (por exemplo, dabigatrana, rivaroxabana, apixabana).
  • Doses instáveis ​​ou crescentes de corticosteroides
  • Agentes anticonvulsivantes indutores enzimáticos
  • suplementos de ervas
  • Pacientes que receberam radioterapia torácica nos campos pulmonares ≤ 4 semanas antes do início do tratamento do estudo ou pacientes que não se recuperaram de toxicidades relacionadas à radioterapia. Para todos os outros locais anatômicos (incluindo radioterapia para vértebras torácicas e costelas), radioterapia ≤ 2 semanas antes do início do tratamento do estudo ou pacientes que não se recuperaram de toxicidades relacionadas à radioterapia. A radioterapia paliativa para lesões ósseas ≤ 2 semanas antes do início do tratamento do estudo é permitida.

Plano de estudo

Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.

Como o estudo é projetado?

Detalhes do projeto

  • Finalidade Principal: Tratamento
  • Alocação: N / D
  • Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
  • Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)

Armas e Intervenções

Grupo de Participantes / Braço
Intervenção / Tratamento
Experimental: Braço 1

Este estudo é um estudo aberto de fase II, braço único. Todos os pacientes participantes devem assinar o formulário de consentimento informado por escrito, e um formulário de consentimento separado será usado para o uso de tecido para a pesquisa de biomarcadores.

Este estudo clínico é direcionado para os pacientes que possuem rearranjo ROS1 e todos os pacientes serão tratados com LDK378 750mg diariamente. O período de tratamento começa no Dia 1 do Ciclo 1 e o ciclo 1 consiste em 28 dias.

Os pacientes continuarão a receber o medicamento do estudo até o final do estudo, a menos que os pacientes estejam em progressão da doença, toxicidade inaceitável, consentimento retirado ou por julgamento do investigador.
Medicamento: LDK378(Ceritinibe)

Este estudo é um estudo aberto de fase II, braço único. Todos os pacientes participantes devem assinar o formulário de consentimento informado por escrito, e um formulário de consentimento separado será usado para o uso de tecido para a pesquisa de biomarcadores.

Este estudo clínico é direcionado para os pacientes que possuem rearranjo ROS1 e todos os pacientes serão tratados com LDK378 750mg diariamente. O período de tratamento começa no Dia 1 do Ciclo 1 e o ciclo 1 consiste em 28 dias.

O que o estudo está medindo?

Medidas de resultados primários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
(ORR) taxa de resposta geral
Prazo: 2 anos
O objetivo principal é investigar a taxa de resposta geral (ORR) de LDK378 pelo comitê de revisão independente (IRC) (a avaliação do tumor medirá a alteração do tamanho do tumor).
2 anos

Medidas de resultados secundários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
PFS (sobrevida livre de progressão) em meses
Prazo: até 2 anos
Sobrevida livre de progressão em meses
até 2 anos
OS (sobrevida global) em meses
Prazo: até 5 anos
Sobrevida global em meses
até 5 anos
DCR (taxa de controle da doença) em porcentagem
Prazo: Após a conclusão do estudo (uma média de 2 anos)
Taxa de controle de doenças em porcentagem
Após a conclusão do estudo (uma média de 2 anos)
Incidência de eventos adversos relacionados ao tratamento no nome e grau do evento EA
Prazo: Após a conclusão do estudo (uma média de 2 anos)
Incidência de eventos adversos relacionados ao tratamento
Após a conclusão do estudo (uma média de 2 anos)

Colaboradores e Investigadores

É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.

Patrocinador

Yonsei University

Datas de registro do estudo

Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados ​​pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.

Datas Principais do Estudo

Início do estudo (Real)

24 de julho de 2018

Conclusão Primária (Antecipado)

1 de maio de 2020

Conclusão do estudo (Antecipado)

1 de outubro de 2020

Datas de inscrição no estudo

Enviado pela primeira vez

21 de setembro de 2017

Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ

12 de janeiro de 2018

Primeira postagem (Real)

16 de janeiro de 2018

Atualizações de registro de estudo

Última Atualização Postada (Real)

11 de janeiro de 2019

Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade

9 de janeiro de 2019

Última verificação

1 de janeiro de 2019

Mais Informações

Termos relacionados a este estudo

Palavras-chave

Termos MeSH relevantes adicionais

Outros números de identificação do estudo

  • 4-2017-0240

Plano para dados de participantes individuais (IPD)

Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?

Não

Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo

Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA

Não

Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA

Não

Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .

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