Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Een studie van LDK378 bij patiënten met niet-kleincellige longkanker met ROS1-herschikking

9 januari 2019 bijgewerkt door: Yonsei University

Een open-label, multicenter, fase II-onderzoek naar LDK378 bij patiënten met niet-kleincellige longkanker met ROS1-herschikking

Longkanker is wereldwijd de belangrijkste oorzaak van aan kanker gerelateerde sterfte. De meeste patiënten met longkanker zijn op het moment van diagnose in een vergevorderd stadium.

De twee oncogenen die belangrijk zijn bij longkanker zijn epidermale groeifactorreceptor (EGFR) en K-ras, gemuteerd bij 10% en 15% van de niet-kleincellige longkankerpatiënten (NSCLC). Grootschalige DNA-sequencing-inspanningen hebben mutaties geïdentificeerd in BRAF, PI3KCA en ERBB2 die samen nog eens 5% van de NSCLC-patiënten vertegenwoordigen. Het succes van EGFR-tyrosinekinaseremmers (TKI's), zoals gefitinib of erlotinib, en meer recentelijk ALK/MET TKI, crizotinib, benadrukt de noodzaak om meer genetisch afgestemde therapieën te ontwikkelen. Daarom is genetische classificatie van longkanker steeds belangrijker geworden, samen met de vooruitgang met gerichte therapieën.

ROS1 is een receptortyrosinekinase met constitutieve kinaseactiviteit. ROS1 werd eerder ontdekt in cellijnen waar ROS1 fuseerde met andere eiwitten om te fungeren als een driver-oncogen. In 2007 rapporteerden Rikova et al. ROS1-fusie als drivermutaties in NSCLC-cellijn (HCC78; SLC34A2-ROS1) en NSCLC-patiënt (CD74-ROS1). Li et al. vonden ook ongeveer 1% van de monsters met CD74-ROS1-fusie in 202 gereseceerde longadenocarcinomen van nooit-rokers. De incidentie was zo hoog als 10% in de Oost-Aziatische bevolking. Momenteel zijn er nu ten minste 13 ROS1-fusievarianten waarbij 8 fusiepartners betrokken zijn (CD74-, SLC34A2-, FIG-, TPM3-, SDC4-, LRIG3-, ERZ-, KDERL2-) geïdentificeerd in ROS1-positieve NSCLC.

Interessant is dat uit preklinische en klinische gegevens is gebleken dat ROS1-positieve tumoren gevoelig zijn voor crizotinib, vanwege potentieel hoge gemeenschappelijke aminozuurresiduen in het kinasedomein tussen ALK en ROS1, wat verklaart waarom crizotinib zowel ROS1 als ALK in vergelijkbare mate kan remmen. Voorlopig rapport van een fase I klinische studie van crizotinib in het ROS1-positieve NSCLC-expansiecohort toonde een algemeen responspercentage (ORR) van 57%. Gezien het feit dat crizotinib opmerkelijke klinische resultaten heeft opgeleverd in fase I-onderzoek met ALK-positieve NSCLC-patiënten, moet de klinische ontwikkeling van ROS1-remmers, waaronder crizotinib, worden versneld om gerichte therapieën te bieden aan ROS1-positieve NSCLC-patiënten.

Studie Overzicht

Toestand

Onbekend

Conditie

Interventie / Behandeling

Gedetailleerde beschrijving

Onlangs ontdekte onze groep dat de prevalentie van ROS1-herrangschikking opliep tot 3,2% in de klinisch geselecteerde populatie (nooit-rokers) en 5% in de genetisch geselecteerde populatie (EGFR-/ALK-wildtype). Deze gegevens suggereren sterk dat ROS1-herschikking een potentieel therapeutisch doelwit is met een relatief hoge incidentie. In deze studie bevestigde de onderzoeker de aanwezigheid van ROS1-fusie door RT-PCR en de correlatie tussen FISH en IHC (Cell Signaling Technology®).

LDK378 is een oraal zeer selectieve en krachtige ALK-kinaseremmer. In preklinische onderzoeken heeft LDK378 veel lagere IC50-waarden dan crizotinib in cellijnen die zijn ontworpen om ROS1-herrangschikking tot expressie te brengen (0,15 nM versus 3 nM) en is het ongeveer 20 keer krachtiger. LDK378 is een krachtige remmer van tumorgroei in knaagdiermodellen van zowel ALCL als NSCLC.

Onderzoekers suggereren een fase II-studie van LDK378 bij patiënten met gevorderde niet-kleincellige longkanker met ROS1-herschikking. Het doel van de huidige studie is om de antitumoreffectiviteit en het veiligheidsprofiel van LDK378 te evalueren.

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Verwacht)

46

Fase

  • Fase 2

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studie Locaties

  • Korea, republiek van
      • Seoul, Korea, republiek van, 120-752
        • Werving
        • Division of Medical Oncology, Yonsei Cancer Center, Yonsei University College of Medicine

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

16 jaar en ouder (Volwassen, Oudere volwassene)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Geslachten die in aanmerking komen voor studie

Allemaal

Beschrijving

Inclusiecriteria

  • histologisch of cytologisch bevestigd, stadium IV of recidiverend NSCLC met een ROS1-herschikking, volgens verankerde multiplex-PCR
  • ECOG-prestatiestatus van 0 tot 2
  • Man of vrouw ≥ 20 jaar
  • behandelingsnaïef of kunnen maximaal 2 eerdere systemische antikankertherapieën krijgen voor hun stadium IV of recidiverende NSCLC, inclusief cytotoxische chemotherapie en I-O, maar exclusief crizotinib.
  • meetbare laesie (met behulp van RECIST 1.1-criteria)
  • meetbare laesie (met behulp van RECIST 1.1-criteria)
  • archiefweefselmonster beschikbaar, verzameld op het moment van de diagnose van NSCLC of op enig moment daarna

  • Onderwerpen die voldoen aan de volgende criteria:

    • ANC 1,5 x 109/L - Bloedplaatjes 100 x 109/L
    • creatinine 1,5 x ULN
    • AST (SGOT) en ALT (SGPT) 3 x ULN (als er levermetastase is 5 x ULN
    • Totaal bilirubine 1,5 x ULN
  • schriftelijke geïnformeerde toestemming voorafgaand aan studiespecifieke procedures
  • Leptomeningeale carcinomatose kan worden opgenomen

Uitsluitingscriteria

  • Meer dan twee bruikbare mutaties
  • Patiënten die eerder met crizotinib zijn behandeld
  • Elke grote operatie of bestraling binnen 4 weken na baseline ziektebeoordeling
  • Alle klinisch significante gastro-intestinale afwijkingen die de inname of absorptie van het onderzoeksgeneesmiddel kunnen belemmeren
  • Proefpersonen met symptomatische metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) die neurologisch onstabiel zijn of die CZS-complicaties hebben die dringend neurochirurgische interventie vereisen (bijv. resectie of shuntplaatsing)
  • Andere gelijktijdig bestaande maligniteiten of maligniteiten die in de afgelopen 3 jaar zijn gediagnosticeerd, met uitzondering van basaalcelcarcinoom of baarmoederhalskanker in situ of behandelde schildklierkanker.
  • Proefpersonen met een ongecontroleerde ernstige cardiovasculaire aandoening (waaronder AMI binnen 12 maanden, onstabiele angina pectoris binnen 6 maanden, meer dan NYHA klasse III congestief hartfalen, congenitaal lang QT-syndroom, 2° of meer AV-blok en ongecontroleerde hypertensie)
  • Zwangere of zogende vrouw
  • Patiënten met een bekende voorgeschiedenis van uitgebreide gedissemineerde bilaterale interstitiële fibrose of interstitiële longziekte, waaronder een voorgeschiedenis van pneumonitis, overgevoeligheidspneumonitis, interstitiële pneumonie, obliteratieve bronchiolitis en klinisch significante bestralingspneumonitis (d.w.z. activiteiten van het dagelijks leven beïnvloeden of therapeutische interventie vereisen).
  • Medicijnen ontvangen die voldoen aan een van de volgende criteria en die minimaal 1 week voor aanvang van de behandeling met LDK378 en voor de duur van deelname niet kunnen worden stopgezet (zie Bijlage 1 Tabellen):
  • Medicatie met een bekend risico op verlenging van het QT-interval of het induceren van torsades de pointes (zie http://www.azcert.org/medical-pros/drug-lists/drug-lists.cfm)
  • Sterke remmers of sterke inductoren van CYP3A4/5 (zie http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm of http://www.druginteractioninfo.org)
  • Medicijnen met een lage therapeutische index die voornamelijk worden gemetaboliseerd door CYP3A4/5, CYP2C8 en/of CYP2C9 (zie http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm of http://www.druginteractioninfo.org)
  • Therapeutische doses warfarine-natrium (Coumadin) of een ander van coumadine afgeleid antistollingsmiddel. Anticoagulantia die niet zijn afgeleid van warfarine zijn toegestaan ​​(bijv. dabigatran, rivaroxaban, apixaban).
  • Onstabiele of toenemende doses corticosteroïden
  • enzym-inducerende anticonvulsiva
  • kruidensupplementen
  • Patiënten die thoracale radiotherapie van longvelden ≤ 4 weken voor aanvang van de studiebehandeling hebben ondergaan of patiënten die niet zijn hersteld van radiotherapiegerelateerde toxiciteiten. Voor alle andere anatomische locaties (inclusief radiotherapie van borstwervels en ribben), radiotherapie ≤ 2 weken voorafgaand aan het starten van de studiebehandeling of patiënten die niet hersteld zijn van radiotherapie-gerelateerde toxiciteiten. Palliatieve radiotherapie voor botlaesies ≤ 2 weken voor aanvang van de studiebehandeling is toegestaan.

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: Behandeling
  • Toewijzing: NVT
  • Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
  • Masker: Geen (open label)

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
Experimenteel: Arm 1

Deze studie is een fase II, eenarmige, open-label studie. Alle deelnemende patiënten moeten het schriftelijke toestemmingsformulier ondertekenen en voor het gebruik van weefsel voor het biomarkeronderzoek zal een apart toestemmingsformulier worden gebruikt.

Deze klinische studie is gericht op patiënten met een ROS1-herschikking en alle patiënten zullen worden behandeld met LDK378 750 mg per dag. De behandelingsperiode begint op dag 1 van cyclus 1 en 1 cyclus bestaat uit 28 dagen.

Patiënten zullen het onderzoeksgeneesmiddel blijven krijgen tot het einde van de studie, tenzij de patiënten ziekteprogressie, onaanvaardbare toxiciteit, ingetrokken toestemming of het oordeel van de onderzoeker hebben.
Geneesmiddel: LDK378 (Ceritinib)

Deze studie is een fase II, eenarmige, open-label studie. Alle deelnemende patiënten moeten het schriftelijke toestemmingsformulier ondertekenen en voor het gebruik van weefsel voor het biomarkeronderzoek zal een apart toestemmingsformulier worden gebruikt.

Deze klinische studie is gericht op patiënten met een ROS1-herschikking en alle patiënten zullen worden behandeld met LDK378 750 mg per dag. De behandelingsperiode begint op dag 1 van cyclus 1 en 1 cyclus bestaat uit 28 dagen.

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
(ORR) totale responspercentage
Tijdsspanne: 2 jaar
Het primaire doel is om het totale responspercentage (ORR) van LDK378 te onderzoeken door een onafhankelijke beoordelingscommissie (IRC) (tumorbeoordeling zal de verandering van de tumorgrootte meten).
2 jaar

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
PFS (progressievrije overleving) in maanden
Tijdsspanne: tot 2 jaar
Progressievrije overleving in maanden
tot 2 jaar
OS (overall survival) in maanden
Tijdsspanne: tot 5 jaar
Totale overleving in maanden
tot 5 jaar
DCR (disease control rate) in procenten
Tijdsspanne: Na afronding van de studie (gemiddeld 2 jaar)
Ziektebestrijdingspercentage in procenten
Na afronding van de studie (gemiddeld 2 jaar)
Incidentie van aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen in naam en graad van AE-voorval
Tijdsspanne: Na afronding van de studie (gemiddeld 2 jaar)
Incidentie van aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen
Na afronding van de studie (gemiddeld 2 jaar)

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

Yonsei University

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start (Werkelijk)

24 juli 2018

Primaire voltooiing (Verwacht)

1 mei 2020

Studie voltooiing (Verwacht)

1 oktober 2020

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

21 september 2017

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

12 januari 2018

Eerst geplaatst (Werkelijk)

16 januari 2018

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Werkelijk)

11 januari 2019

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

9 januari 2019

Laatst geverifieerd

1 januari 2019

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Trefwoorden

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • 4-2017-0240

Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)

Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?

Nee

Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel

Nee

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct

Nee

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Klinische onderzoeken op Niet-kleincellige longkanker met ROS1-herschikking

Klinische onderzoeken op LDK378 (Ceritinib)

Zoek naar vergelijkbare onderzoeken

Sponsors en medewerkers

Medische omstandigheden

Geneesmiddelinterventies

CROs by country

CROs in Norway

Voorwaarden

Zeldzame ziekten

Geneesmiddelinterventies

Voedingssupplementen

Sponsor / medewerkers

Locaties

Abonneren