ROS1再構成を有する非小細胞肺癌患者におけるLDK378の研究
ROS1再構成を有する非小細胞肺癌患者におけるLDK378の非盲検多施設第II相試験
肺がんは、世界中のがん関連死亡率の最大の原因です。 肺がん患者のほとんどは、診断時に進行期です。
肺がんで重要な 2 つのがん遺伝子は、上皮成長因子受容体 (EGFR) と K-ras であり、非小細胞肺がん (NSCLC) 患者の 10% と 15% で変異しています。 大規模な DNA 配列決定の取り組みにより、BRAF、PI3KCA、および ERBB2 の変異が特定され、これらを合わせて NSCLC 患者のさらに 5% を占めています。 ゲフィチニブやエルロチニブなどの EGFR チロシンキナーゼ阻害剤 (TKI) や、最近では ALK/MET TKI であるクリゾチニブの成功は、より遺伝的に適合した治療法を開発する必要性を強調しています。 したがって、肺がんの遺伝子分類は、標的療法の進歩とともにますます重要になっています。
ROS1 は、構成的キナーゼ活性を持つ受容体チロシンキナーゼです。 ROS1 は、ROS1 が他のタンパク質と融合してドライバー癌遺伝子として機能する細胞株で以前に発見されました。 2007 年、Rikova らは、NSCLC 細胞株 (HCC78; SLC34A2-ROS1) および NSCLC 患者 (CD74-ROS1) におけるドライバー変異として ROS1 融合を報告しました。 Li et al は、喫煙歴のない 202 の切除された肺腺癌で CD74-ROS1 融合を含むサンプルの約 1% も発見しました。 発生率は、東アジアの人口で 10% と高かった。 現在、ROS1陽性NSCLCで特定された8つの融合パートナー（CD74-、SLC34A2-、FIG-、TPM3-、SDC4-、LRIG3-、ERZ-、KDERL2-）を含む少なくとも13のROS1融合バリアントがあります。
興味深いことに、前臨床および臨床データは、ROS1 陽性腫瘍がクリゾチニブに感受性であることを示しています。 これは、ALK と ROS1 の間のキナーゼ ドメインに潜在的に高い共通アミノ酸残基があるためです。 ROS1 陽性 NSCLC 拡大コホートにおけるクリゾチニブの第 I 相臨床試験の予備報告では、57% の全奏効率 (ORR) が示されました。 クリゾチニブが ALK 陽性 NSCLC 患者の第 I 相試験で顕著な臨床結果をもたらしたことを考えると、ROS1 陽性 NSCLC 患者に標的療法を提供するために、クリゾチニブを含む ROS1 阻害剤の臨床開発を加速する必要があります。
調査の概要
詳細な説明
最近、私たちのグループは、ROS1 再構成の有病率が、臨床的に選択された集団 (決して喫煙者ではない) で最大 3.2%、遺伝的に選択された集団 (EGFR-/ALK-野生型) で最大 5% に達することを発見しました。 これらのデータは、ROS1 再構成が比較的発生率の高い潜在的な治療標的であることを強く示唆しています。 この研究では、研究者は、RT-PCR による ROS1 融合の存在と、FISH と IHC (Cell Signaling Technology®) との相関関係を確認しました。
LDK378 は、経口選択性の高い強力な ALK キナーゼ阻害剤です。 前臨床研究では、LDK378 は、ROS1 再構成を発現するように操作された細胞株でクリゾチニブよりもはるかに低い IC50 値を持ち (3 nM に対して 0.15 nM)、約 20 倍強力です。 LDK378 は、ALCL と NSCLC の両方のげっ歯類モデルにおける腫瘍増殖の強力な阻害剤です。
研究者らは、ROS1 再構成を伴う進行非小細胞肺癌患者における LDK378 の第 II 相試験を提案しています。 現在の試験の目的は、LDK378 の抗腫瘍効果と安全性プロファイルを評価することです。
研究の種類
入学 (予想される)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究場所
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Seoul、大韓民国、120-752
- 募集
- Division of Medical Oncology, Yonsei Cancer Center, Yonsei University College of Medicine
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準
- -組織学的または細胞学的に確認された、ROS1再構成を伴うステージIVまたは再発NSCLC、アンカーマルチプレックスPCRによる
- ECOGパフォーマンスステータス0～2
- 20歳以上の男性または女性
- 治療を受けていないか、ステージ IV または再発 NSCLC に対して最大 2 回までの全身抗がん療法が許可される場合があります。
- 測定可能な病変 (RECIST 1.1 基準を使用)
- 測定可能な病変 (RECIST 1.1 基準を使用)
- NSCLCの診断時またはその後の任意の時点で収集された保存組織サンプルが利用可能
以下の基準を満たす被験者：
- ANC 1.5 x 109/L -血小板 100 x 109/L
- クレアチニン 1.5 x ULN
- AST (SGOT) および ALT (SGPT) 3 x ULN (肝転移がある場合は 5 x ULN)
- 総ビリルビン 1.5 x ULN
- 研究固有の手順の前に、書面によるインフォームドコンセント
- 軟膜癌腫症が含まれる場合があります
除外基準
- 2 つ以上の実行可能な変異
- 以前にクリゾチニブ療法を受けた患者
- -ベースラインの疾患評価から4週間以内の主要な手術または放射線照射
- -治験薬の摂取または吸収を損なう可能性のある臨床的に重要な胃腸の異常
- -神経学的に不安定な中枢神経系（CNS）転移の症候性を有する被験者、または緊急の神経外科的介入を必要とするCNS合併症を有する被験者（例： 切除またはシャント留置）
- -他の併存する悪性腫瘍または過去3年以内に診断された悪性腫瘍。ただし、基底細胞がんまたは上皮内子宮頸がん、または治療を受けた甲状腺がんは除きます。
- -制御されていない主要な心血管疾患（12か月以内のAMI、6か月以内の不安定狭心症、NYHAクラスIII以上のうっ血性心不全、先天性QT延長症候群、2°以上のAVブロック、および制御されていない高血圧を含む）
- 妊娠中または授乳中の女性
- -肺炎、過敏性肺炎、間質性肺炎、閉塞性細気管支炎、および臨床的に重要な放射線肺臓炎（すなわち 日常生活の活動に影響を与える、または治療的介入を必要とする)。
- -次の基準のいずれかを満たし、LDK378による治療開始の少なくとも1週間前から中止できない薬を服用している 参加期間中（付録1の表を参照）：
- QT間隔を延長する、またはTorsades de Pointesを誘発する既知のリスクがある医薬品（http://www.azcert.org/medical-pros/drug-lists/drug-lists.cfmを参照してください）
- CYP3A4/5 の強力な阻害剤または強力な誘導剤 (http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm または http://www.druginteractioninfo.org を参照してください)
- 主に CYP3A4/5、CYP2C8 および/または CYP2C9 によって代謝される低治療指数の医薬品 (http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm または http://www.druginteractioninfo.org を参照してください)
- ワルファリンナトリウム（クマジン）またはその他のクマジン由来の抗凝固剤の治療用量。 ワルファリンに由来しない抗凝固薬は許可されます（例、ダビガトラン、リバロキサバン、アピキサバン）。
- コルチコステロイドの用量が不安定または増加している
- 酵素誘発性抗けいれん薬
- ハーブサプリメント
- -肺野への胸部放射線療法を受けた患者 試験治療を開始する前に≤4週間、または放射線療法に関連する毒性から回復していない患者。 他のすべての解剖学的部位（胸椎および肋骨への放射線療法を含む）については、研究治療開始の2週間前までの放射線療法または放射線療法関連の毒性から回復していない患者。 -骨病変に対する緩和放射線療法 試験治療を開始する2週間前までは許可されています。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：アーム1
この試験は、第 II 相、単群、非盲検試験です。 参加するすべての患者は、書面によるインフォームドコンセントフォームに署名する必要があり、バイオマーカー研究のための組織の使用には別の同意書が使用されます。 この臨床研究は、ROS1再構成を有する患者を対象としており、すべての患者は毎日LDK378 750mgで治療されます。 治療期間は、サイクル 1 の 1 日目に始まり、1 サイクルは 28 日間で構成されます。 患者は、疾患の進行、許容できない毒性、同意の撤回、または治験責任医師の判断によるものでない限り、治験終了まで治験薬の投与を受け続ける。 |
この試験は、第 II 相、単群、非盲検試験です。 参加するすべての患者は、書面によるインフォームドコンセントフォームに署名する必要があり、バイオマーカー研究のための組織の使用には別の同意書が使用されます。 この臨床研究は、ROS1再構成を有する患者を対象としており、すべての患者は毎日LDK378 750mgで治療されます。 治療期間は、サイクル 1 の 1 日目に始まり、1 サイクルは 28 日間で構成されます。 |
この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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(ORR) 全体の回答率
時間枠：2年
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主な目的は、独立審査委員会 (IRC) による LDK378 の全奏効率 (ORR) を調査することです (腫瘍評価では、腫瘍サイズの変化を測定します)。
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2年
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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PFS (無増悪生存期間) (月単位)
時間枠：2年まで
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数か月の無増悪生存期間
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2年まで
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OS（全生存期間）（月単位）
時間枠：最長5年
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全生存月数
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最長5年
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DCR (疾患制御率) のパーセンテージ
時間枠：修了後（平均2年）
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パーセンテージでの疾病制御率
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修了後（平均2年）
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AEイベント名およびグレードにおける治療関連の有害事象の発生率
時間枠：修了後（平均2年）
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治療関連の有害事象の発生率
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修了後（平均2年）
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協力者と研究者
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研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (予想される)
研究の完了 (予想される)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。
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