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Eine Studie zu LDK378 bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs mit ROS1-Umlagerung

9. Januar 2019 aktualisiert von: Yonsei University

Eine offene, multizentrische Phase-II-Studie zu LDK378 bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs mit ROS1-Umlagerung

Lungenkrebs ist weltweit die häufigste krebsbedingte Todesursache. Die meisten Patienten mit Lungenkrebs befinden sich zum Zeitpunkt der Diagnose in einem fortgeschrittenen Stadium.

Die beiden bei Lungenkrebs wichtigen Onkogene sind der epidermale Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR) und K-ras, die bei 10 % und 15 % der Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) mutiert sind. Großangelegte DNA-Sequenzierungsversuche haben Mutationen in BRAF, PI3KCA und ERBB2 identifiziert, die zusammen weitere 5 % der NSCLC-Patienten ausmachen. Der Erfolg von EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) wie Gefitinib oder Erlotinib und in jüngerer Zeit von ALK/MET-TKI, Crizotinib, unterstreicht die Notwendigkeit, genetisch besser abgestimmte Therapien zu entwickeln. Daher ist die genetische Klassifizierung von Lungenkrebs zusammen mit den Fortschritten bei zielgerichteten Therapien immer wichtiger geworden.

ROS1 ist eine Rezeptortyrosinkinase mit konstitutiver Kinaseaktivität. ROS1 wurde zuvor in Zelllinien entdeckt, in denen ROS1 mit anderen Proteinen fusionierte, um als treibendes Onkogen zu fungieren. Im Jahr 2007 berichteten Rikova et al. über die ROS1-Fusion als Treibermutationen in der NSCLC-Zelllinie (HCC78; SLC34A2-ROS1) und NSCLC-Patienten (CD74-ROS1). Li et al. fanden auch etwa 1 % der Proben mit CD74-ROS1-Fusion in 202 resezierten Lungenadenokarzinomen von Nie-Rauchern. Die Inzidenz betrug in der ostasiatischen Bevölkerung bis zu 10%. Derzeit sind mindestens 13 ROS1-Fusionsvarianten mit 8 Fusionspartnern (CD74-, SLC34A2-, FIG-, TPM3-, SDC4-, LRIG3-, ERZ-, KDERL2-) bei ROS1-positivem NSCLC identifiziert.

Interessanterweise haben präklinische und klinische Daten gezeigt, dass ROS1-positive Tumore aufgrund potenziell hoher gemeinsamer Aminosäurereste in der Kinasedomäne zwischen ALK und ROS1 empfindlich auf Crizotinib reagieren, was erklärt, warum Crizotinib sowohl ROS1 als auch ALK in ähnlichem Ausmaß hemmen kann. Der vorläufige Bericht einer klinischen Phase-I-Studie mit Crizotinib in der ROS1-positiven NSCLC-Expansionskohorte zeigte eine Gesamtansprechrate (ORR) von 57 %. Angesichts der Tatsache, dass Crizotinib in Phase-I-Studien mit ALK-positiven NSCLC-Patienten bemerkenswerte klinische Ergebnisse erzielt hat, sollte die klinische Entwicklung von ROS1-Inhibitoren, einschließlich Crizotinib, beschleunigt werden, um gezielte Therapien für ROS1-positive NSCLC-Patienten bereitzustellen.

Studienübersicht

Status

Unbekannt

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Kürzlich stellte unsere Gruppe fest, dass die Prävalenz der ROS1-Umlagerung bis zu 3,2 % in der klinisch ausgewählten Population (Nieraucher) und 5 % in der genetisch ausgewählten Population (EGFR-/ALK-Wildtyp) erreichte. Diese Daten deuten stark darauf hin, dass die ROS1-Umlagerung ein potenzielles therapeutisches Ziel mit relativ hoher Inzidenz ist. In dieser Studie bestätigte der Prüfarzt das Vorhandensein einer ROS1-Fusion durch RT-PCR und die Korrelation zwischen FISH und IHC (Cell Signaling Technology®).

LDK378 ist ein oral verabreichter hochselektiver und potenter ALK-Kinase-Inhibitor. In präklinischen Studien hat LDK378 viel niedrigere IC50-Werte als Crizotinib in Zelllinien, die entwickelt wurden, um die ROS1-Umlagerung zu exprimieren (0,15 nM gegenüber 3 nM) und ist etwa 20-mal wirksamer. LDK378 ist ein potenter Inhibitor des Tumorwachstums in Nagetiermodellen von ALCL und NSCLC.

Forscher schlagen eine Phase-II-Studie mit LDK378 bei Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs mit ROS1-Umlagerung vor. Das Ziel der aktuellen Studie ist die Bewertung der Antitumor-Wirksamkeit und des Sicherheitsprofils von LDK378.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Voraussichtlich)

46

Phase

  • Phase 2

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Korea, Republik von
      • Seoul, Korea, Republik von, 120-752
        • Rekrutierung
        • Division of Medical Oncology, Yonsei Cancer Center, Yonsei University College of Medicine

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

16 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien

  • histologisch oder zytologisch bestätigt, Stadium IV oder rezidivierendes NSCLC, das eine ROS1-Umlagerung trägt, gemäß verankerter Multiplex-PCR
  • ECOG-Leistungsstatus von 0 bis 2
  • Männlich oder weiblich≥ 20 Jahre alt
  • behandlungsnaiv oder bis zu 2 vorherige systemische Antikrebstherapien für ihr Stadium IV oder rezidivierendes NSCLC, einschließlich zytotoxischer Chemotherapie und I-O, aber ohne Crizotinib, erlaubt sein.
  • messbare Läsion (unter Verwendung der RECIST 1.1-Kriterien)
  • messbare Läsion (unter Verwendung der RECIST 1.1-Kriterien)
  • archivierte Gewebeprobe verfügbar, die entweder zum Zeitpunkt der Diagnose von NSCLC oder zu einem beliebigen Zeitpunkt danach entnommen wurde

  • Probanden, die folgende Kriterien erfüllen:

    • ANC 1,5 x 109/l - Thrombozyten 100 x 109/l
    • Kreatinin 1,5 x ULN
    • AST (SGOT) und ALT (SGPT) 3 x ULN (bei Lebermetastasen 5 x ULN
    • Gesamtbilirubin 1,5 x ULN
  • schriftliche Einverständniserklärung vor studienspezifischen Verfahren
  • Leptomeningeale Karzinomatose kann eingeschlossen sein

Ausschlusskriterien

  • Mehr als zwei umsetzbare Mutationen
  • Patienten, die zuvor eine Crizotinib-Therapie erhalten haben
  • Jede größere Operation oder Bestrahlung innerhalb von 4 Wochen nach der Ausgangsbeurteilung der Erkrankung
  • Alle klinisch signifikanten gastrointestinalen Anomalien, die die Einnahme oder Resorption des Studienmedikaments beeinträchtigen können
  • Patienten mit symptomatischen Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS), die neurologisch instabil sind oder ZNS-Komplikationen haben, die einen dringenden neurochirurgischen Eingriff erfordern (z. Resektion oder Shuntanlage)
  • Andere gleichzeitig bestehende maligne Erkrankungen oder maligne Erkrankungen, die innerhalb der letzten 3 Jahre diagnostiziert wurden, mit Ausnahme von Basalzellkarzinom oder Gebärmutterhalskrebs in situ oder behandeltem Schilddrüsenkrebs.
  • Patienten mit einer unkontrollierten schweren kardiovaskulären Erkrankung (einschließlich AMI innerhalb von 12 Monaten, instabiler Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten, dekompensierter Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse III, angeborenem Long-QT-Syndrom, 2° oder mehr AV-Block und unkontrollierter Hypertonie)
  • Schwangere oder stillende Frau
  • Patienten mit bekannter Vorgeschichte von ausgedehnter disseminierter bilateraler interstitieller Fibrose oder interstitieller Lungenerkrankung, einschließlich einer Vorgeschichte von Pneumonitis, Überempfindlichkeitspneumonitis, interstitieller Pneumonie, obliterativer Bronchiolitis und klinisch signifikanter Strahlenpneumonitis (d. h. Aktivitäten des täglichen Lebens beeinträchtigen oder eine therapeutische Intervention erfordern).
  • Erhalt von Medikamenten, die eines der folgenden Kriterien erfüllen und die mindestens 1 Woche vor Beginn der Behandlung mit LDK378 und für die Dauer der Teilnahme nicht abgesetzt werden können (siehe Anhang 1 Tabellen):
  • Medikamente mit einem bekannten Risiko, das QT-Intervall zu verlängern oder Torsade de Pointes auszulösen (siehe http://www.azcert.org/medical-pros/drug-lists/drug-lists.cfm)
  • Starke Inhibitoren oder starke Induktoren von CYP3A4/5 (siehe http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm oder http://www.druginteractioninfo.org)
  • Medikamente mit einem niedrigen therapeutischen Index, die hauptsächlich durch CYP3A4/5, CYP2C8 und/oder CYP2C9 metabolisiert werden (siehe http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm oder http://www.druginteractioninfo.org)
  • Therapeutische Dosen von Warfarin-Natrium (Coumadin) oder anderen von Coumadin abgeleiteten Antikoagulanzien. Nicht von Warfarin abgeleitete Antikoagulanzien sind erlaubt (z. B. Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban).
  • Instabile oder steigende Dosen von Kortikosteroiden
  • enzyminduzierende Antikonvulsiva
  • Kräuterergänzungen
  • Patienten, die ≤ 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung eine thorakale Bestrahlung von Lungenfeldern erhalten haben, oder Patienten, die sich nicht von strahlentherapiebedingten Toxizitäten erholt haben. Für alle anderen anatomischen Lokalisationen (einschließlich Strahlentherapie an Brustwirbeln und Rippen), Strahlentherapie ≤ 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder Patienten, die sich nicht von Strahlentherapie-bedingten Toxizitäten erholt haben. Palliative Strahlentherapie bei Knochenläsionen ≤ 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung ist erlaubt.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Arm 1

Diese Studie ist eine einarmige Open-Label-Studie der Phase II. Alle teilnehmenden Patienten müssen die schriftliche Einwilligungserklärung unterschreiben, und für die Verwendung von Gewebe für die Biomarkerforschung wird eine separate Einwilligungserklärung verwendet.

Diese klinische Studie richtet sich an Patienten mit ROS1-Rearrangement und alle Patienten werden täglich mit 750 mg LDK378 behandelt. Der Behandlungszeitraum beginnt am Tag 1 von Zyklus 1 und 1 Zyklus besteht aus 28 Tagen.

Die Patienten erhalten das Studienmedikament bis zum Ende der Studie, es sei denn, die Patienten weisen eine Krankheitsprogression, eine inakzeptable Toxizität, eine widerrufene Einwilligung oder eine Beurteilung des Prüfarztes auf.
Arzneimittel: LDK378 (Ceritinib)

Diese Studie ist eine einarmige Open-Label-Studie der Phase II. Alle teilnehmenden Patienten müssen die schriftliche Einwilligungserklärung unterschreiben, und für die Verwendung von Gewebe für die Biomarkerforschung wird eine separate Einwilligungserklärung verwendet.

Diese klinische Studie richtet sich an Patienten mit ROS1-Rearrangement und alle Patienten werden täglich mit 750 mg LDK378 behandelt. Der Behandlungszeitraum beginnt am Tag 1 von Zyklus 1 und 1 Zyklus besteht aus 28 Tagen.

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
(ORR) Gesamtansprechrate
Zeitfenster: 2 Jahre
Der Hauptzweck besteht darin, die Gesamtansprechrate (ORR) von LDK378 durch ein unabhängiges Prüfungskomitee (IRC) zu untersuchen (die Tumorbewertung misst die Veränderung der Tumorgröße).
2 Jahre

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
PFS (progressionsfreies Überleben) in Monaten
Zeitfenster: bis zu 2 Jahre
Progressionsfreies Überleben in Monaten
bis zu 2 Jahre
OS (Gesamtüberleben) in Monaten
Zeitfenster: bis zu 5 Jahre
Gesamtüberleben in Monaten
bis zu 5 Jahre
DCR (Disease Control Rate) in Prozent
Zeitfenster: Nach Studienabschluss (durchschnittlich 2 Jahre)
Krankheitskontrollrate in Prozent
Nach Studienabschluss (durchschnittlich 2 Jahre)
Inzidenz behandlungsbedingter unerwünschter Ereignisse in AE-Ereignisname und -Grad
Zeitfenster: Nach Studienabschluss (durchschnittlich 2 Jahre)
Auftreten von behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen
Nach Studienabschluss (durchschnittlich 2 Jahre)

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Yonsei University

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

24. Juli 2018

Primärer Abschluss (Voraussichtlich)

1. Mai 2020

Studienabschluss (Voraussichtlich)

1. Oktober 2020

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

21. September 2017

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

12. Januar 2018

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

16. Januar 2018

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

11. Januar 2019

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

9. Januar 2019

Zuletzt verifiziert

1. Januar 2019

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • 4-2017-0240

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

Nein

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Nein

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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