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Une étude de LDK378 chez des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules hébergeant un réarrangement ROS1

9 janvier 2019 mis à jour par: Yonsei University

Une étude ouverte, multicentrique, de phase II de LDK378 chez des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules hébergeant un réarrangement ROS1

Le cancer du poumon est la principale cause de mortalité liée au cancer dans le monde. La plupart des patients atteints d'un cancer du poumon sont à un stade avancé au moment du diagnostic.

Les deux oncogènes importants dans le cancer du poumon sont le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) et le K-ras, mutés chez 10 % et 15 % des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC). Des efforts de séquençage d'ADN à grande échelle ont identifié des mutations dans BRAF, PI3KCA et ERBB2 qui représentent ensemble 5 % supplémentaires des patients atteints de NSCLC. Le succès des inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK) de l'EGFR, tels que le gefitinib ou l'erlotinib, et plus récemment de l'ALK/MET TKI, le crizotinib, souligne la nécessité de développer des thérapies plus adaptées génétiquement. Par conséquent, la classification génétique du cancer du poumon est devenue de plus en plus importante avec les progrès des thérapies ciblées.

ROS1 est un récepteur tyrosine kinase à activité kinase constitutive. ROS1 a déjà été découvert dans des lignées cellulaires où ROS1 fusionnait avec d'autres protéines pour agir comme un oncogène conducteur. En 2007, Rikova et al ont rapporté la fusion ROS1 en tant que mutations conductrices dans la lignée cellulaire NSCLC (HCC78; SLC34A2-ROS1) et le patient NSCLC (CD74-ROS1). Li et al ont également trouvé environ 1% des échantillons hébergeant la fusion CD74-ROS1 dans 202 adénocarcinomes pulmonaires réséqués de non-fumeurs. L'incidence était aussi élevée que 10% dans la population d'Asie de l'Est. Actuellement, il existe au moins 13 variants de fusion ROS1 impliquant 8 partenaires de fusion (CD74-, SLC34A2-, FIG-, TPM3-, SDC4-, LRIG3-, ERZ-, KDERL2-) identifiés dans le NSCLC ROS1 positif.

Fait intéressant, les données précliniques et cliniques ont montré que les tumeurs ROS1-positives sont sensibles au crizotinib, en raison des résidus d'acides aminés communs potentiellement élevés dans le domaine kinase entre ALK et ROS1, ce qui explique pourquoi le crizotinib peut inhiber à la fois ROS1 et ALK dans une mesure similaire. Le rapport préliminaire d'un essai clinique de phase I du crizotinib dans la cohorte d'expansion du NSCLC ROS1-positif a montré un taux de réponse global (ORR) de 57 %. Étant donné que le crizotinib a obtenu des résultats cliniques remarquables dans l'essai de phase I sur des patients atteints de CPNPC ALK-positif, le développement clinique des inhibiteurs de ROS1, y compris le crizotinib, devrait être accéléré pour fournir des thérapies ciblées aux patients atteints de CPNPC ROS1-positif.

Aperçu de l'étude

Statut

Inconnue

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Récemment, notre groupe a découvert que la prévalence du réarrangement de ROS1 atteignait jusqu'à 3,2 % dans la population sélectionnée cliniquement (jamais fumeurs) et 5 % dans la population génétiquement sélectionnée (EGFR-/ALK-type sauvage). Ces données suggèrent fortement que le réarrangement de ROS1 est une cible thérapeutique potentielle avec une incidence relativement élevée. Dans cette étude, l'investigateur a confirmé la présence de la fusion ROS1 par RT-PCR et la corrélation entre FISH et IHC (Cell Signaling Technology®).

LDK378 est un inhibiteur de kinase ALK hautement sélectif et puissant par voie orale. Dans les études précliniques, LDK378 a des valeurs IC50 bien inférieures à celles du crizotinib dans les lignées cellulaires conçues pour exprimer le réarrangement ROS1 (0,15 nM contre 3 nM) et est environ 20 fois plus puissant. LDK378 est un puissant inhibiteur de la croissance tumorale dans les modèles de rongeurs d'ALCL et de NSCLC.

Les chercheurs suggèrent un essai de phase II de LDK378 chez des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules avancé avec réarrangement ROS1. L'objectif de l'essai en cours est d'évaluer l'efficacité antitumorale et le profil d'innocuité du LDK378.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Anticipé)

46

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Corée, République de
      • Seoul, Corée, République de, 120-752
        • Recrutement
        • Division of Medical Oncology, Yonsei Cancer Center, Yonsei University College of Medicine

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration

  • Confirmé histologiquement ou cytologiquement, CBNPC de stade IV ou récurrent qui porte un réarrangement ROS1, selon la PCR multiplex ancrée
  • Statut de performance ECOG de 0 à 2
  • Homme ou femme ≥ 20 ans
  • naïfs de traitement ou peuvent être autorisés jusqu'à 2 traitements anticancéreux systémiques antérieurs pour leur stade IV ou NSCLC récurrent, qui comprend la chimiothérapie cytotoxique et l'I-O, mais exclut le crizotinib.
  • lésion mesurable (selon les critères RECIST 1.1)
  • lésion mesurable (selon les critères RECIST 1.1)
  • échantillon de tissu d'archive disponible, prélevé soit au moment du diagnostic de NSCLC, soit à tout moment depuis

  • Sujets répondant aux critères suivants :

    • ANC 1,5 x 109/L -Plaquette 100 x 109/L
    • créatinine 1,5 x LSN
    • AST (SGOT) et ALT (SGPT) 3 x LSN (en cas de métastase hépatique 5 x LSN
    • Bilirubine totale 1,5 x LSN
  • consentement éclairé écrit avant toute procédure spécifique à l'étude
  • La carcinose leptoméningée peut être incluse

Critère d'exclusion

  • Plus de deux mutations exploitables
  • Patients ayant déjà reçu un traitement par crizotinib
  • Toute opération majeure ou irradiation dans les 4 semaines suivant l'évaluation initiale de la maladie
  • Toute anomalie gastro-intestinale cliniquement significative pouvant altérer la prise ou l'absorption du médicament à l'étude
  • Sujets présentant des métastases symptomatiques du système nerveux central (SNC) qui sont neurologiquement instables ou qui présentent des complications du SNC nécessitant une intervention neurochirurgicale urgente (par ex. résection ou pose de shunt)
  • Autres tumeurs malignes coexistantes ou tumeurs malignes diagnostiquées au cours des 3 dernières années, à l'exception du carcinome basocellulaire ou du cancer du col de l'utérus in situ ou du cancer de la thyroïde traité.
  • Sujets atteints d'une maladie cardiovasculaire majeure non contrôlée (y compris IAM dans les 12 mois, angor instable dans les 6 mois, insuffisance cardiaque congestive de classe III de la NYHA, syndrome du QT long congénital, bloc AV de 2° ou plus et hypertension non contrôlée)
  • Femelle gestante ou allaitante
  • Patients ayant des antécédents connus de fibrose interstitielle bilatérale disséminée étendue ou de maladie pulmonaire interstitielle, y compris des antécédents de pneumonite, de pneumonite d'hypersensibilité, de pneumonie interstitielle, de bronchiolite oblitérante et de pneumonite radique cliniquement significative (c. affectant les activités de la vie quotidienne ou nécessitant une intervention thérapeutique).
  • Recevoir des médicaments qui répondent à l'un des critères suivants et qui ne peuvent pas être interrompus au moins 1 semaine avant le début du traitement avec LDK378 et pendant la durée de la participation (voir les tableaux de l'annexe 1) :
  • Médicaments présentant un risque connu d'allongement de l'intervalle QT ou d'induction de torsades de pointes (veuillez vous référer à http://www.azcert.org/medical-pros/drug-lists/drug-lists.cfm)
  • Inhibiteurs puissants ou inducteurs puissants du CYP3A4/5 (veuillez consulter http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm ou http://www.druginteractioninfo.org)
  • Médicaments à faible index thérapeutique qui sont principalement métabolisés par le CYP3A4/5, le CYP2C8 et/ou le CYP2C9 (veuillez consulter http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm ou http://www.druginteractioninfo.org)
  • Doses thérapeutiques de warfarine sodique (Coumadin) ou de tout autre anticoagulant dérivé de la coumadine. Les anticoagulants non dérivés de la warfarine sont autorisés (par exemple, dabigatran, rivaroxaban, apixaban).
  • Doses instables ou croissantes de corticostéroïdes
  • anticonvulsivants inducteurs enzymatiques
  • suppléments à base de plantes
  • Patients ayant reçu une radiothérapie thoracique des champs pulmonaires ≤ 4 semaines avant le début du traitement à l'étude ou patients qui ne se sont pas remis des toxicités liées à la radiothérapie. Pour tous les autres sites anatomiques (y compris la radiothérapie des vertèbres thoraciques et des côtes), radiothérapie ≤ 2 semaines avant le début du traitement à l'étude ou patients qui ne se sont pas remis des toxicités liées à la radiothérapie. La radiothérapie palliative pour les lésions osseuses ≤ 2 semaines avant le début du traitement de l'étude est autorisée.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Bras 1

Cette étude est une étude ouverte de phase II à un seul bras. Tous les patients participants doivent signer le formulaire de consentement éclairé écrit, et un formulaire de consentement distinct sera utilisé pour l'utilisation de tissus pour la recherche sur les biomarqueurs.

Cette étude clinique est ciblée pour les patients qui hébergent un réarrangement ROS1 et tous les patients seront traités avec LDK378 750 mg par jour. La période de traitement commence le jour 1 du cycle 1 et le cycle 1 se compose de 28 jours.

Les patients continueront à recevoir le médicament à l'étude jusqu'à la fin de l'étude, sauf si les patients sont en progression de la maladie, en cas de toxicité inacceptable, de consentement retiré ou par le jugement de l'investigateur.
Médicament: LDK378 (céritinib)

Cette étude est une étude ouverte de phase II à un seul bras. Tous les patients participants doivent signer le formulaire de consentement éclairé écrit, et un formulaire de consentement distinct sera utilisé pour l'utilisation de tissus pour la recherche sur les biomarqueurs.

Cette étude clinique est ciblée pour les patients qui hébergent un réarrangement ROS1 et tous les patients seront traités avec LDK378 750 mg par jour. La période de traitement commence le jour 1 du cycle 1 et le cycle 1 se compose de 28 jours.

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
(ORR) taux de réponse global
Délai: 2 années
L'objectif principal est d'étudier le taux de réponse global (ORR) de LDK378 par un comité d'examen indépendant (IRC) (l'évaluation de la tumeur mesurera le changement de taille de la tumeur).
2 années

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
SSP (survie sans progression) en mois
Délai: jusqu'à 2 ans
Survie sans progression en mois
jusqu'à 2 ans
SG (survie globale) en mois
Délai: jusqu'à 5 ans
Survie globale en mois
jusqu'à 5 ans
DCR (taux de contrôle des maladies) en pourcentage
Délai: Après la fin des études (une moyenne de 2 ans)
Taux de contrôle de la maladie en pourcentage
Après la fin des études (une moyenne de 2 ans)
Incidence des événements indésirables liés au traitement dans le nom et le grade de l'événement EI
Délai: Après la fin des études (une moyenne de 2 ans)
Incidence des événements indésirables liés au traitement
Après la fin des études (une moyenne de 2 ans)

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Yonsei University

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

24 juillet 2018

Achèvement primaire (Anticipé)

1 mai 2020

Achèvement de l'étude (Anticipé)

1 octobre 2020

Dates d'inscription aux études

Première soumission

21 septembre 2017

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

12 janvier 2018

Première publication (Réel)

16 janvier 2018

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

11 janvier 2019

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

9 janvier 2019

Dernière vérification

1 janvier 2019

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 4-2017-0240

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

Non

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Non

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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