LDK378在携带ROS1重排的非小细胞肺癌患者中的研究
LDK378 在携带 ROS1 重排的非小细胞肺癌患者中的开放标签、多中心、II 期研究
肺癌是全世界癌症相关死亡的最主要原因。 大多数肺癌患者在确诊时已是晚期。
在肺癌中重要的两种致癌基因是表皮生长因子受体 (EGFR) 和 K-ras，它们在 10% 和 15% 的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者中发生突变。 大规模 DNA 测序工作已经确定了 BRAF、PI3KCA 和 ERBB2 中的突变，它们共同代表了另外 5% 的非小细胞肺癌患者。 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 的成功，例如吉非替尼或厄洛替尼，以及最近的 ALK/MET TKI、克唑替尼，凸显了开发更多基因匹配疗法的必要性。 因此，随着靶向治疗的进步，肺癌的基因分类变得越来越重要。
ROS1 是一种具有组成型激酶活性的受体酪氨酸激酶。 ROS1 之前在细胞系中被发现，其中 ROS1 与其他蛋白质融合以充当驱动癌基因。 2007 年，Rikova 等人报道了 ROS1 融合作为 NSCLC 细胞系（HCC78；SLC34A2-ROS1）和 NSCLC 患者（CD74-ROS1）的驱动突变。 Li 等人还在 202 个来自从不吸烟者的切除肺腺癌中发现约 1% 的样本含有 CD74-ROS1 融合。 在东亚人群中发病率高达10%。 目前，在 ROS1 阳性 NSCLC 中鉴定出至少 13 种 ROS1 融合变体，涉及 8 个融合伴侣（CD74-、SLC34A2-、FIG-、TPM3-、SDC4-、LRIG3-、ERZ-、KDERL2-）。
有趣的是，临床前和临床数据表明，ROS1 阳性肿瘤对克唑替尼敏感，因为 ALK 和 ROS1 之间的激酶结构域中可能存在较高的常见氨基酸残基，这解释了为什么克唑替尼可以以相似的程度抑制 ROS1 和 ALK。 克唑替尼在 ROS1 阳性 NSCLC 扩展队列中的 I 期临床试验的初步报告显示，总缓解率 (ORR) 为 57%。 鉴于克唑替尼在ALK阳性NSCLC患者的I期临床试验中取得了显着的临床疗效，应加快包括克唑替尼在内的ROS1抑制剂的临床开发，为ROS1阳性NSCLC患者提供靶向治疗。
研究概览
详细说明
最近，我们小组发现 ROS1 重排的患病率在临床选择的人群（从不吸烟者）中高达 3.2%，在基因选择的人群（EGFR-/ALK-野生型）中高达 5%。 这些数据强烈表明 ROS1 重排是一个潜在的治疗靶点，发生率相对较高。 在这项研究中，研究人员通过 RT-PCR 证实了 ROS1 融合的存在以及 FISH 和 IHC（Cell Signaling Technology®）之间的相关性。
LDK378 是一种口服的高选择性强效 ALK 激酶抑制剂。 在临床前研究中，LDK378 在经过改造以表达 ROS1 重排的细胞系中具有比克唑替尼低得多的 IC50 值（0.15 nM 对 3 nM），并且效力大约高 20 倍。 LDK378 是 ALCL 和 NSCLC 啮齿动物模型中肿瘤生长的有效抑制剂。
研究人员建议对具有 ROS1 重排的晚期非小细胞肺癌患者进行 LDK378 的 II 期试验。 当前试验的目的是评估 LDK378 的抗肿瘤疗效和安全性。
研究类型
注册 (预期的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
-
-
-
Seoul、大韩民国、120-752
- 招聘中
- Division of Medical Oncology, Yonsei Cancer Center, Yonsei University College of Medicine
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准
- 根据锚定多重 PCR，组织学或细胞学证实的 IV 期或复发性 NSCLC，携带 ROS1 重排
- ECOG 性能状态 0 到 2
- 男性或女性≥20岁
- 治疗天真或可能被允许对其 IV 期或复发性 NSCLC 进行最多 2 次既往全身抗癌治疗，其中包括细胞毒性化疗和 I-O，但不包括克唑替尼。
- 可测量的病变（使用 RECIST 1.1 标准）
- 可测量的病变（使用 RECIST 1.1 标准）
- 可用的档案组织样本，在 NSCLC 诊断时或之后的任何时间收集
符合以下标准的受试者：
- ANC 1.5 x 109/L -血小板 100 x 109/L
- 肌酐 1.5 x ULN
- AST (SGOT) 和 ALT (SGPT) 3 x ULN（如果有肝转移 5 x ULN
- 总胆红素 1.5 x ULN
- 任何研究特定程序之前的书面知情同意书
- 可能包括软脑膜癌病
排除标准
- 超过两个可操作的突变
- 既往接受过克唑替尼治疗的患者
- 在基线疾病评估后 4 周内进行过任何重大手术或放射治疗
- 任何可能影响研究药物摄入或吸收的具有临床意义的胃肠道异常
- 有症状的中枢神经系统 (CNS) 转移且神经功能不稳定或有需要紧急神经外科干预的 CNS 并发症的受试者（例如 切除或分流放置）
- 除基底细胞癌或原位宫颈癌或治疗过的甲状腺癌外，在过去 3 年内诊断出其他并存的恶性肿瘤或恶性肿瘤。
- 患有未控制的主要心血管疾病（包括 12 个月内的 AMI、6 个月内的不稳定型心绞痛、超过 NYHA III 级的充血性心力衰竭、先天性长 QT 综合征、2°或更多 AV 阻滞和未控制的高血压）的受试者
- 怀孕或哺乳期女性
- 已知有广泛播散性双侧间质性纤维化或间质性肺病病史的患者，包括肺炎、过敏性肺炎、间质性肺炎、闭塞性细支气管炎和有临床意义的放射性肺炎（即 影响日常生活活动或需要治疗干预）。
- 接受符合以下标准之一的药物治疗，并且在 LDK378 治疗开始前至少 1 周和参与期间不能停药（见附录 1 表）：
- 具有延长 QT 间期或诱发尖端扭转型室性心动过速的已知风险的药物（请参阅 http://www.azcert.org/medical-pros/drug-lists/drug-lists.cfm）
- CYP3A4/5 的强抑制剂或强诱导剂（请参考 http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm 或 http://www.druginteractioninfo.org）
- 主要由 CYP3A4/5、CYP2C8 和/或 CYP2C9 代谢的低治疗指数药物（请参阅 http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm 或 http://www.druginteractioninfo.org）
- 治疗剂量的华法林钠（香豆素）或任何其他香豆素衍生的抗凝剂。 允许使用非华法林衍生的抗凝剂（例如，达比加群、利伐沙班、阿哌沙班）。
- 皮质类固醇剂量不稳定或增加
- 酶诱导抗惊厥药
- 草药补充剂
- 在开始研究治疗前 ≤ 4 周接受胸部肺野放疗的患者或尚未从放疗相关毒性中恢复的患者。 对于所有其他解剖部位（包括对胸椎和肋骨的放疗），在开始研究治疗前 ≤ 2 周进行放疗或尚未从放疗相关毒性中恢复的患者。 允许在开始研究治疗前 ≤ 2 周对骨病变进行姑息性放疗。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：手臂 1
本研究是一项 II 期、单臂、开放标签研究。 所有参与的患者都必须签署书面知情同意书，并且将使用单独的同意书来使用组织进行生物标志物研究。 该临床研究针对的是携带 ROS1 重排的患者，所有患者将每天接受 LDK378 750mg 治疗。 治疗期从第 1 周期的第 1 天开始，1 个周期包括 28 天。 患者将继续接受研究药物直至研究结束，除非患者处于疾病进展、不可接受的毒性、撤回同意或由研究者判断。 |
本研究是一项 II 期、单臂、开放标签研究。 所有参与的患者都必须签署书面知情同意书，并且将使用单独的同意书来使用组织进行生物标志物研究。 该临床研究针对的是携带 ROS1 重排的患者，所有患者将每天接受 LDK378 750mg 治疗。 治疗期从第 1 周期的第 1 天开始，1 个周期包括 28 天。 |
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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(ORR) 总体缓解率
大体时间：2年
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主要目的是通过独立审查委员会（IRC）调查LDK378的总体反应率（ORR）（肿瘤评估将衡量肿瘤大小的变化）。
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2年
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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PFS（无进展生存期）以月为单位
大体时间：长达 2 年
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无进展生存期数月
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长达 2 年
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OS（总生存期）以月为单位
大体时间：长达 5 年
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几个月的总生存期
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长达 5 年
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DCR（疾病控制率）百分比
大体时间：完成学业后（平均2年）
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疾病控制率百分比
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完成学业后（平均2年）
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AE 事件名称和等级中治疗相关不良事件的发生率
大体时间：完成学业后（平均2年）
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治疗相关不良事件的发生率
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完成学业后（平均2年）
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合作者和调查者
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (预期的)
研究完成 (预期的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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携带 ROS1 重排的非小细胞肺癌的临床试验
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LDK378(色瑞替尼)的临床试验
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Novartis Pharmaceuticals不再可用
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Novartis Pharmaceuticals主动，不招人
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Novartis Pharmaceuticals完全的非小细胞肺癌加拿大, 意大利, 英国, 西班牙, 荷兰, 新加坡, 德国, 香港, 日本, 法国, 大韩民国, 美国
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Novartis Pharmaceuticals完全的非小细胞肺癌加拿大, 台湾, 美国, 意大利, 大韩民国, 泰国, 比利时, 德国, 奥地利, 火鸡, 希腊, 英国, 哥伦比亚, 印度, 马来西亚, 巴西, 西班牙, 波兰, 保加利亚, 澳大利亚, 捷克语, 黎巴嫩, 荷兰, 俄罗斯联邦
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Novartis Pharmaceuticals完全的
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Novartis Pharmaceuticals完全的