Палбоциклиб и цетуксимаб при метастатическом колоректальном раке

Критерии включения:

4.1.1 Получено письменное информированное согласие на участие в исследовании и разрешение HIPAA на раскрытие личной медицинской информации.

4.1.2 Возраст ≥ 18 лет на момент согласия.

4.1.3 Статус производительности ECOG 0-2

4.1.4 Гистологически подтвержденный метастатический КРР

4.1.5 Поддающееся измерению заболевание в соответствии с RECIST v1.1 для солидных опухолей.

4.1.6 Задокументирован дикий тип в KRAS и NRAS (кодоны 12, 13, 59, 61, 117 и 146) и в кодоне 600 BRAF на основе опухолевой ткани, взятой из первичного или метастатического очага и протестированной на наличие биомаркеров.

4.1.7 Ранее леченные по крайней мере двумя предшествующими схемами системной химиотерапии по поводу метастатического или местно-распространенного нерезектабельного заболевания, включая фторпиримидины (5-фторурацил и/или капецитабин), оксалиплатин и иринотекан.

Поддерживающая схема 5-фторурацила или капецитабина с бевацизумабом или без него не должна рассматриваться как отдельная линия лечения. требуется системная химиотерапия при метастазах

4.1.8 Демонстрировать адекватную функцию органа, как определено в таблице ниже; все скрининговые лаборатории должны быть получены до начала приема исследуемых препаратов.

Система Лабораторные показатели Гематологические* Гемоглобин (Hgb) ≥ 9 г/дл Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1500/мм3 Тромбоциты ≥ 100 000/мм3

Почечный* Креатинин ИЛИ Расчетный клиренс креатинина ≤1,5 ​​x ВГН

• 60 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта Печень* Билирубин ≤ 1,0 × верхняя граница нормы (ВГН) Аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 3 × ВГН ИЛИ

  • 5 × ВГН (при наличии метастазов в печени) Аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 3 × ВГН ИЛИ

  • 5 × ВГН (при наличии метастазов в печени)

    • Примечание. Допускаются гематологические и другие лабораторные параметры, которые ≤ степени 2, НО все еще соответствуют критериям для включения в исследование. Кроме того, изменения лабораторных показателей во время исследования не следует считать нежелательными явлениями, если только они не соответствуют критериям модификации дозы исследуемого препарата, изложенным в протоколе, и/или не ухудшаются по сравнению с исходным уровнем во время терапии.

4.1.9 Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 72 часов до начала приема исследуемых препаратов. ПРИМЕЧАНИЕ. Женщины считаются способными к деторождению, если они не стерильны хирургическим путем (перенесли гистерэктомию, двустороннюю перевязку маточных труб или двустороннюю овариэктомию) или не находятся в естественном постменопаузе в течение как минимум 12 месяцев подряд. Должна быть предоставлена ​​документация о постменопаузальном статусе.

4.1.10 Женщины детородного возраста должны быть готовы воздерживаться от гетеросексуальной активности или использовать 2 формы эффективных методов контрацепции с момента информированного согласия до 6 месяцев после прекращения лечения. Два метода контрацепции могут состоять из двух барьерных методов или барьерного метода в сочетании с гормональным методом или внутриматочной спиралью, которые соответствуют менее 1% коэффициента отказа для защиты от беременности, указанному на этикетке продукта.

4.1.11 Пациенты мужского пола с партнершами женского пола должны иметь предшествующую вазэктомию или согласиться на использование адекватного метода контрацепции (т. е. метод двойного барьера: презерватив плюс спермицидный агент), начиная с первой дозы исследуемой терапии и в течение 6 месяцев после последней дозы исследуемой терапии. .

4.1.12 Субъекты желают и могут соблюдать процедуры исследования, основанные на суждении исследователя или ответственного за протокол.

4.1.13 Способен глотать капсулы при отсутствии хирургических или анатомических особенностей, препятствующих проглатыванию и абсорбции пероральных лекарств пациентом.

4.1.14 Не подвергался каким-либо серьезным хирургическим вмешательствам в течение как минимум 4 недель с полным заживлением всех хирургических ран.

4.1.15 В учреждениях на юго-востоке США субъект должен иметь отрицательный результат анализа сыворотки на IgE к галактозе-альфа-1,3-галактозе. См. карту в Приложении 12.5 (Примечание: положительный результат теста указывает на немедленную анафилактическую реакцию во время первого воздействия цетуксимаба, которая распространен преимущественно в ограниченном географическом регионе на юго-востоке США (Clin Mol Allergy 2012; 10:1-11).

4.1.16 Для когорты исследования A: пациенты ранее не получали цетуксимаб, панитумумаб или другую терапию против EGFR.

4.1.17 Для когорты исследования B пациенты должны были пройти предыдущее лечение цетуксимабом или панитумумабом с контролем заболевания (определяемым как полный ответ, частичный ответ или стабилизация заболевания) продолжительностью ≥ 4 месяцев и завершить свою последнюю терапию против EGFR за 8 недель до начала уход.

-

Критерий исключения:

4.2.1 Активная инфекция, требующая системной терапии.

4.2.2 Беременные или кормящие грудью (ПРИМЕЧАНИЕ: грудное молоко нельзя хранить для использования в будущем, пока мать проходит лечение в рамках исследования).

4.2.3 Наличие известных метастазов в активную центральную нервную систему (ЦНС).

4.2.4 Лечение любым исследуемым препаратом в течение 28 дней до начала приема исследуемых препаратов.

4.2.5 Предшествующее лечение препаратами семейства циклинзависимых киназ (CDK).

4.2.6 Субъект получает запрещенные лекарства или виды лечения, перечисленные в разделе 5.5 протокола, которые не могут быть прекращены/заменены альтернативной терапией.

4.2.7 Известная гиперчувствительность к компонентам исследуемых препаратов или аналогам исследуемых препаратов.

4.2.8 Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, активное и/или прогрессирующее, требующее лечения; исключения включают базально-клеточный или плоскоклеточный рак кожи, рак шейки матки или мочевого пузыря in situ или другой рак, от которого субъект не болел в течение по меньшей мере пяти лет.

4.2.9 Неконтролируемое, тяжелое сопутствующее заболевание (например, неконтролируемая артериальная гипертензия, неконтролируемый сахарный диабет, клинически значимое заболевание легких, клинически значимое неврологическое расстройство, активная или неконтролируемая инфекция).

4.2.10 История интерстициального заболевания легких или пневмонита.

4.2.11 Любое другое клинически значимое заболевание сердца, включая стенокардию, брадикардию в покое, блокаду левой ножки пучка Гиса, желудочковую тахиаритмию, нестабильную фибрилляцию предсердий, острый инфаркт миокарда или заболевание сердца, требующее кардиостимулятора или имплантируемого кардиовертера/дефибриллятора.

4.2.12 Известное психиатрическое расстройство или расстройство, связанное со злоупотреблением психоактивными веществами, которое может помешать пациенту выполнять требования исследования.

4.2.13 Синдром удлиненного интервала QT в анамнезе.

4.2.14 Базовый QTcF ≥ 470 мс.

4.2.15 Одновременное применение препаратов, вызывающих удлинение интервала QT, как определено в Приложении 12.4 и в разделе 5.5 (Примечание: разрешен ондансетрон в дозах ≤ 16 мг или меньше)

4.2.16 История любого из следующих сердечно-сосудистых заболеваний в течение последних 6 месяцев:

• Застойная сердечная недостаточность класса III или IV по критериям Нью-Йоркской кардиологической ассоциации.
• Кардиальная ангиопластика или стентирование
• Инфаркт миокарда
• Нестабильная стенокардия
• Симптоматическое заболевание периферических сосудов или другое клинически значимое заболевание сердца