Palbociclib y cetuximab en el cáncer colorrectal metastásico

Criterios de inclusión:

4.1.1 Consentimiento informado por escrito obtenido para participar en el estudio y autorización HIPAA para la divulgación de información de salud personal.

4.1.2 Edad ≥ 18 años en el momento del consentimiento.

4.1.3 Estado de rendimiento ECOG de 0-2

4.1.4 CCR metastásico confirmado histológicamente

4.1.5 Enfermedad medible según RECIST v1.1 para tumores sólidos.

4.1.6 Tipo salvaje documentado en KRAS y NRAS (codones 12, 13, 59, 61, 117 y 146) y en BRAF codón 600, basado en tejido tumoral tomado del sitio primario o metastásico y analizado para biomarcadores

4.1.7 Previamente tratado con al menos dos regímenes previos de quimioterapia sistémica para enfermedad metastásica o localmente avanzada e irresecable, incluidas fluoropirimidinas (5-fluorouracilo y/o capecitabina), oxaliplatino e irinotecán.

Un régimen de mantenimiento de 5-fluorouracilo o capecitabina, con o sin bevacizumab, no debe contarse como una línea de tratamiento separada Para los pacientes que experimentaron recurrencia de la enfermedad durante o dentro de los 6 meses posteriores a la finalización de la quimioterapia adyuvante con fluoropirimidina y oxaliplatino, solo un régimen de se requiere quimioterapia sistémica para la enfermedad metastásica

4.1.8 Demostrar una función adecuada de los órganos como se define en la siguiente tabla; todos los exámenes de laboratorio se obtendrán antes de iniciar los medicamentos del estudio.

Sistema Valor de laboratorio Hematológico* Hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1500/mm3 Plaquetas ≥ 100 000/mm3

Renal* Creatinina O Aclaramiento de creatinina calculado ≤1.5 x LSN

• 60 ml/min según la fórmula de Cockcroft-Gault Bilirrubina hepática* ≤ 1,0 × límite superior de lo normal (ULN) Aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3 × ULN O

  • 5 × ULN (si hay metástasis hepáticas) Alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3 × ULN O

  • 5 × ULN (si hay metástasis hepáticas)

    • Nota: Se permiten hematología y otros parámetros de laboratorio que son ≤ grado 2 PERO aún cumplen con los criterios para ingresar al estudio. Además, los cambios en los parámetros de laboratorio durante el estudio no deben considerarse eventos adversos a menos que cumplan con los criterios de modificación de la dosis del medicamento del estudio descritos en el protocolo y/o empeoren desde el inicio durante la terapia.

4.1.9 Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 72 horas anteriores al inicio de los medicamentos del estudio. NOTA: Las mujeres se consideran en edad fértil a menos que sean estériles quirúrgicamente (se hayan sometido a una histerectomía, ligadura de trompas bilateral u ovariectomía bilateral) o que sean posmenopáusicas naturales durante al menos 12 meses consecutivos. Se debe proporcionar documentación del estado posmenopáusico.

4.1.10 Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a abstenerse de la actividad heterosexual o a utilizar 2 formas de métodos anticonceptivos efectivos desde el momento del consentimiento informado hasta 6 meses después de la interrupción del tratamiento. Los dos métodos anticonceptivos pueden estar compuestos por dos métodos de barrera, o un método de barrera más un método hormonal o un dispositivo intrauterino que cumpla con una tasa de falla de <1% para la protección contra el embarazo en la etiqueta del producto.

4.1.11 Los pacientes masculinos con parejas femeninas deben haberse sometido a una vasectomía previa o aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (es decir, método de doble barrera: condón más agente espermicida) comenzando con la primera dosis de la terapia del estudio hasta 6 meses después de la última dosis de la terapia del estudio .

4.1.12 Los sujetos están dispuestos y son capaces de cumplir con los procedimientos del estudio según el juicio del investigador o la persona designada por el protocolo.

4.1.13 Capaz de tragar cápsulas, sin condición quirúrgica o anatómica que impida que el paciente trague y absorba medicamentos orales.

4.1.14 No se ha sometido a ningún procedimiento quirúrgico importante durante al menos 4 semanas, con curación completa de todas las heridas quirúrgicas.

4.1.15 En sitios en el sureste de los EE. UU., el sujeto debe tener una prueba de suero negativa para galactosa-alfa-1,3-galactosa IgE Consulte el Apéndice 12.5 para ver el mapa (Nota: el resultado positivo de la prueba predice una reacción de anafilaxia de aparición inmediata durante la primera exposición a cetuximab, que prevalece predominantemente en una región geográfica limitada del sureste de los EE. UU. (Clin Mol Allergy 2012;10:1-11).

4.1.16 Para la cohorte de estudio A, no ha recibido tratamiento previo con cetuximab, panitumumab u otra terapia anti-EGFR.

4.1.17 Para la cohorte B del estudio, debe haber recibido tratamiento previo con cetuximab o panitumumab con control de la enfermedad (definido como respuesta completa, respuesta parcial o enfermedad estable) con una duración de ≥ 4 meses y haber completado su última terapia anti-EGFR 8 semanas antes de iniciar tratamiento.

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Criterio de exclusión:

4.2.1 Infección activa que requiere tratamiento sistémico.

4.2.2 Embarazada o amamantando (NOTA: la leche materna no se puede almacenar para uso futuro mientras la madre está siendo tratada en el estudio).

4.2.3 Presencia de metástasis conocidas y activas en el sistema nervioso central (SNC).

4.2.4 Tratamiento con cualquier fármaco en investigación dentro de los 28 días anteriores al inicio de los medicamentos del estudio.

4.2.5 Tratamiento previo con fármacos dirigidos a la familia de quinasas dependientes de ciclina (CDK).

4.2.6 El sujeto está recibiendo medicamentos o tratamientos prohibidos según se enumeran en la sección 5.5 del protocolo que no se pueden suspender o reemplazar por una terapia alternativa.

4.2.7 Hipersensibilidad conocida a los componentes de los fármacos del estudio o análogos de los fármacos del estudio.

4.2.8 Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que es activa y/o progresiva y requiere tratamiento; las excepciones incluyen el cáncer de piel de células basales o de células escamosas, el cáncer de cuello uterino o de vejiga in situ u otro cáncer para el cual el sujeto ha estado libre de enfermedad durante al menos cinco años.

4.2.9 Comorbilidad concomitante grave no controlada (p. hipertensión no controlada, diabetes mellitus no controlada, enfermedad pulmonar clínicamente significativa, trastorno neurológico clínicamente significativo, infección activa o no controlada).

4.2.10 Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis.

4.2.11 Cualquier otra enfermedad cardíaca clínicamente significativa, que incluye angina de pecho, bradicardia en reposo, bloqueo de rama izquierda del haz de His, taquiarritmia ventricular, fibrilación auricular inestable, infarto agudo de miocardio o enfermedad cardíaca que requiera un marcapasos cardíaco o un cardioversor/desfibrilador implantable

4.2.12 Trastorno psiquiátrico o de abuso de sustancias conocido que podría interferir con la capacidad del paciente para cumplir con los requisitos del ensayo.

4.2.13 Antecedentes de síndrome de QT largo.

4.2.14 QTcF de referencia ≥ 470 mseg.

4.2.15 Uso concomitante de fármacos que se sabe que provocan prolongación del intervalo QT, tal como se define en el Apéndice 12.4 y en la sección 5.5 (Nota: se permite ondansetrón en dosis ≤ 16 mg o menos)

4.2.16 Antecedentes de cualquiera de las siguientes afecciones cardiovasculares en los últimos 6 meses:

• Insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV según la definición de los criterios de la New York Heart Association
• Angioplastia cardíaca o colocación de stent
• Infarto de miocardio
• angina inestable
• Enfermedad vascular periférica sintomática u otra enfermedad cardíaca clínicamente significativa