Palbociclibe e Cetuximabe no Câncer Colorretal Metastático

Critério de inclusão:

4.1.1 Consentimento informado por escrito obtido para participar do estudo e autorização HIPAA para liberação de informações pessoais de saúde.

4.1.2 Idade ≥ 18 anos no momento do consentimento.

4.1.3 Status de desempenho ECOG de 0-2

4.1.4 CCR metastático confirmado histologicamente

4.1.5 Doença mensurável de acordo com RECIST v1.1 para tumores sólidos.

4.1.6 Tipo selvagem documentado em KRAS e NRAS (códons 12, 13, 59, 61, 117 e 146) e no códon BRAF 600, com base em tecido tumoral retirado do local primário ou metastático e testado para biomarcadores

4.1.7 Anteriormente tratado com pelo menos dois regimes anteriores de quimioterapia sistêmica para doença metastática ou localmente avançada irressecável, incluindo fluoropirimidinas (5-fluorouracil e/ou capecitabina), oxaliplatina e irinotecano.

Um regime de manutenção de 5-fluorouracil ou capecitabina, com ou sem bevacizumabe, não deve ser contado como uma linha separada de tratamento quimioterapia sistêmica para doença metastática é necessária

4.1.8 Demonstrar função de órgão adequada, conforme definido na tabela abaixo; todos os laboratórios de triagem devem ser obtidos antes de iniciar os medicamentos do estudo.

Sistema Valor laboratorial Hematológico* Hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1500/mm3 Plaquetas ≥ 100.000/mm3

Creatinina renal* OU depuração de creatinina calculada ≤1,5 ​​x LSN

• 60 mL/min pela fórmula de Cockcroft-Gault Hepática* Bilirrubina ≤ 1,0 × limite superior do normal (LSN) Aspartato aminotransferase (AST) ≤ 3 × LSN OU

  • 5 × LSN (se houver metástases hepáticas) Alanina aminotransferase (ALT) ≤ 3 × LSN OU

  • 5 × LSN (se houver metástases hepáticas)

    • Nota: Hematologia e outros parâmetros laboratoriais que são ≤ grau 2, MAS ainda atendem aos critérios para entrada no estudo, são permitidos. Além disso, alterações nos parâmetros laboratoriais durante o estudo não devem ser consideradas eventos adversos, a menos que atendam aos critérios para modificação(ões) de dose da medicação em estudo delineados pelo protocolo e/ou piorem desde o início durante a terapia.

4.1.9 Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 72 horas antes de iniciar os medicamentos do estudo. NOTA: As mulheres são consideradas com potencial para engravidar, a menos que sejam cirurgicamente estéreis (submetidas a uma histerectomia, laqueadura bilateral ou ooforectomia bilateral) ou estejam naturalmente na pós-menopausa por pelo menos 12 meses consecutivos. A documentação do estado pós-menopausa deve ser fornecida.

4.1.10 Mulheres com potencial para engravidar devem estar dispostas a se abster de atividades heterossexuais ou usar 2 formas de métodos eficazes de contracepção desde o momento do consentimento informado até 6 meses após a descontinuação do tratamento. Os dois métodos contraceptivos podem ser compostos por dois métodos de barreira, ou um método de barreira mais um método hormonal ou um dispositivo intrauterino que atenda <1% de taxa de falha para proteção contra gravidez no rótulo do produto.

4.1.11 Pacientes do sexo masculino com parceiras do sexo feminino devem ter feito vasectomia anterior ou concordar em usar um método contraceptivo adequado (ou seja, método de barreira dupla: preservativo mais agente espermicida) começando com a primeira dose da terapia do estudo até 6 meses após a última dose da terapia do estudo .

4.1.12 Os sujeitos estão dispostos e são capazes de cumprir os procedimentos do estudo com base no julgamento do investigador ou do responsável pelo protocolo.

4.1.13 Capaz de deglutir cápsulas, sem nenhuma condição cirúrgica ou anatômica que impeça o paciente de deglutir e absorver medicamentos orais.

4.1.14 Não foi submetido a nenhum procedimento cirúrgico importante por pelo menos 4 semanas, com cicatrização completa de todas as feridas cirúrgicas

4.1.15 Em locais no sudeste dos EUA, o indivíduo deve ter teste de soro negativo para galactose-alfa-1,3-galactose IgE Consulte o Apêndice 12.5 para mapa (Nota: o resultado do teste positivo é preditivo de reação de anafilaxia de início imediato durante a primeira exposição ao cetuximabe, que é prevalente predominantemente na região geográfica limitada do sudeste dos EUA (Clin Mol Allergy 2012;10:1-11).

4.1.16 Para a Coorte A do Estudo, não teve tratamento anterior com cetuximabe, panitumumabe ou outra terapia anti-EGFR.

4.1.17 Para o Estudo de Coorte B, deve ter tido tratamento anterior com cetuximabe ou panitumumabe com controle da doença (definido como resposta completa, resposta parcial ou doença estável) com duração ≥ 4 meses e completou sua última terapia anti-EGFR 8 semanas antes de iniciar tratamento.

-

Critério de exclusão:

4.2.1 Infecção ativa requerendo terapia sistêmica.

4.2.2 Grávida ou lactante (NOTA: o leite materno não pode ser armazenado para uso futuro enquanto a mãe estiver sendo tratada no estudo).

4.2.3 Presença de metástases conhecidas e ativas do sistema nervoso central (SNC).

4.2.4 Tratamento com qualquer medicamento experimental dentro de 28 dias antes de iniciar os medicamentos do estudo.

4.2.5 Tratamento prévio com droga dirigida à família quinase dependente de ciclina (CDK).

4.2.6 O sujeito está recebendo medicamentos ou tratamentos proibidos, conforme listado na seção 5.5 do protocolo, que não podem ser descontinuados/substituídos por uma terapia alternativa.

4.2.7 Hipersensibilidade conhecida aos componentes dos medicamentos do estudo ou análogos dos medicamentos do estudo.

4.2.8 Tem uma malignidade adicional conhecida que é ativa e/ou progressiva requerendo tratamento; as exceções incluem câncer de pele de células basais ou escamosas, câncer in situ cervical ou de bexiga ou outro câncer para o qual o sujeito está livre de doença há pelo menos cinco anos.

4.2.9 Comorbidade concomitante grave e descontrolada (p. hipertensão não controlada, diabetes mellitus não controlada, doença pulmonar clinicamente significativa, distúrbio neurológico clinicamente significativo, infecção ativa ou não controlada).

4.2.10 História de doença pulmonar intersticial ou pneumonite.

4.2.11 Qualquer outra doença cardíaca clinicamente significativa, incluindo angina pectoris, bradicardia em repouso, bloqueio de ramo esquerdo, taquiarritmia ventricular, fibrilação atrial instável, infarto agudo do miocárdio ou doença cardíaca que requer marcapasso cardíaco ou cardioversor/desfibrilador implantável

4.2.12 Transtorno psiquiátrico ou de abuso de substâncias conhecido que interferiria na capacidade do paciente de cumprir os requisitos do estudo.

4.2.13 História de síndrome do QT longo.

4.2.14 Linha de base QTcF ≥ 470 mseg.

4.2.15 Uso concomitante de medicamentos conhecidos por causar prolongamento do intervalo QT, conforme definido no Apêndice 12.4 e na seção 5.5 (Nota: Ondansetron em doses ≤ 16 mg ou menos é permitido)

4.2.16 Histórico de qualquer uma das seguintes condições cardiovasculares nos últimos 6 meses:

• Insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV, conforme definido pelos critérios da New York Heart Association
• Angioplastia cardíaca ou stent
• Infarto do miocárdio
• angina instável
• Doença vascular periférica sintomática ou outra doença cardíaca clinicamente significativa