Ниволумаб плюс стандартная доза бевацизумаба по сравнению с ниволумаб плюс низкая доза бевацизумаба при глиобластоме

Критерии включения:

• Письменное информированное согласие и разрешение HIPAA, полученные от субъекта/законного представителя до выполнения любых процедур, связанных с протоколом, включая скрининговые оценки
• Субъекты должны быть готовы и способны соблюдать запланированные визиты, график лечения, лабораторные анализы и другие требования исследования, включая оценку заболевания с помощью МРТ.
• Гистологически подтвержденный диагноз супратенториальной глиобластомы
• Предшествующее лечение первой линии, по крайней мере, с лучевой терапией
• Задокументированный первый рецидив ГБМ с помощью диагностической биопсии или магнитно-резонансной томографии (МРТ) с контрастным усилением, выполненной в течение 21 дня после рандомизации в соответствии с критериями RANO.

• Если первый рецидив ГБМ подтвержден МРТ, требуется интервал не менее 12 недель после окончания предшествующей лучевой терапии, если нет:

  • гистопатологическое подтверждение рецидива опухоли или
  • новое усовершенствование МРТ за пределами области лучевой терапии
• Интервал > 28 дней и полное восстановление (т. е. отсутствие текущих проблем с безопасностью) после хирургической резекции до рандомизации.
• Рабочий статус Карновского (KPS) 70 или выше (Приложение 1)
• Ожидаемая продолжительность жизни > 12 недель
• При наличии ткани потребуется отправить до десяти неокрашенных предметных стекол толщиной 5 микрон или блок ткани. Если ткань недоступна, перед регистрацией требуется разрешение главного исследователя.
• Женщины детородного возраста (WOCBP) должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче (минимальная чувствительность 25 МЕ/л или эквивалентные единицы ХГЧ) в течение 1 дня до начала приема исследуемого препарата.
• Женщины не должны кормить грудью
• WOCBP должен использовать соответствующий(ие) метод(ы) контрацепции с момента регистрации в течение всего периода лечения исследуемым(и) препаратом(ами) плюс 5 периодов полувыведения исследуемого(ых) препарата(ов) плюс 6 месяцев после завершения лечения для группы лечения А (ниволумаб + стандартная доза бевацизумаба) и группа лечения B (ниволумаб + низкая доза бевацизумаба).
• Мужчины, ведущие половую жизнь с WOCBP, должны использовать метод контрацепции, такой как мужской презерватив со спермицидом. Мужчины, получающие ниволумаб и ведущие половую жизнь с WOCBP, будут проинструктированы о соблюдении мер контрацепции в течение всего периода лечения исследуемым препаратом (препаратами) плюс 5 периодов полувыведения исследуемого препарата (препаратов) плюс 90 дней (длительность оборота спермы) в течение в общей сложности 31 неделя после завершения лечения.
• Женщинам, не способным к деторождению (т. е. в постменопаузе или стерильным хирургическим путем, а также мужчинам с азооспермией), контрацепция не требуется.
• Мужчины с азооспермией и WOCBP, которые постоянно не ведут гетеросексуальную жизнь, освобождаются от требований к контрацепции.
• Исследователи должны проконсультировать женщин-женщин и лиц мужского пола, ведущих активную половую жизнь с женщинами-женщинами, о важности предотвращения беременности и последствиях неожиданной беременности. Исследователи должны информировать женщин-женщин и лиц мужского пола, ведущих половую жизнь с женщинами-женщинами, об использовании высокоэффективных методов контрацепции. Частота неудач высокоэффективных методов контрацепции составляет < 1% в год при постоянном и правильном использовании.
• Как минимум, субъекты должны согласиться на использование двух методов контрацепции, один из которых является высокоэффективным, а другой – либо высокоэффективным, либо менее эффективным, как указано ниже:

• ВЫСОКОЭФФЕКТИВНЫЕ МЕТОДЫ КОНТРАЦЕПЦИИ

  • Гормональные методы контрацепции, включая комбинированные оральные контрацептивы, вагинальные кольца, инъекционные препараты, имплантаты и внутриматочные спирали (ВМС), такие как Мирена®, у субъектов WOCBP или партнера мужчины WOCBP.
  • Негормональные ВМС, такие как ParaGard
  • Перевязка маточных труб
  • Вазэктомия.
  • Полное воздержание* ---*Полное воздержание определяется как полное воздержание от гетеросексуальных контактов и является приемлемой формой контрацепции для всех исследуемых препаратов. Субъектам, выбравшим полное воздержание, не требуется использовать второй метод контрацепции, но субъекты женского пола должны продолжать проходить тесты на беременность. Приемлемые альтернативные методы высокоэффективной контрацепции должны быть обсуждены в случае, если субъект предпочитает отказаться от полного воздержания.

• МЕНЕЕ ЭФФЕКТИВНЫЕ МЕТОДЫ КОНТРАЦЕПЦИИ

  • Диафрагма со спермицидом
  • Цервикальный колпачок со спермицидом
  • Вагинальная губка
  • Мужской презерватив без спермицида*
  • Таблетки, содержащие только прогестин, субъекты WOCBP или партнер мужчины WOCBP
  • Женский презерватив* ---*Мужской и женский презерватив нельзя использовать вместе

• Женщины детородного потенциала (WOCBP)

  -- Женщина детородного возраста (WOCBP) определяется как любая женщина, у которой наступила менархе, которая не подвергалась хирургической стерилизации (гистерэктомии или двусторонней овариэктомии) и не находится в постменопаузе. Менопауза определяется как 12-месячная аменорея у женщины старше 45 лет при отсутствии других биологических или физиологических причин. Кроме того, для подтверждения менопаузы у женщин в возрасте до 55 лет должен быть уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в сыворотке > 40 мМЕ/мл.*

  ---*Женщины, получающие заместительную гормональную терапию (ЗГТ), вероятно, имеют искусственно подавленные уровни ФСГ, и им может потребоваться период вымывания для достижения физиологического уровня ФСГ. Продолжительность периода вымывания зависит от типа используемой ЗГТ. Продолжительность периода вымывания, указанная ниже, является рекомендуемой, и исследователи должны использовать свое суждение при проверке уровней ФСГ в сыворотке. Если уровень ФСГ в сыворотке > 40 мМЕ/мл в любое время периода вымывания, женщина может считаться постменопаузальной:

  • Минимум 1 неделя для вагинальных гормональных препаратов (кольца, кремы, гели)
  • Минимум 4 недели для трансдермальных продуктов
  • Минимум 8 недель для пероральных продуктов
• Для других парентеральных препаратов может потребоваться период вымывания до 6 месяцев. Каждый из критериев в приведенном ниже контрольном перечне должен быть выполнен, чтобы пациент считался подходящим для данного исследования. Используйте контрольный список для подтверждения соответствия пациента требованиям. Контрольный список должен быть заполнен для каждого пациента и должен быть подписан и датирован лечащим врачом.

• Восстановление после токсического воздействия предшествующей терапии с минимальным временем:

  • (≥) прошло 28 дней с момента введения любого исследуемого агента
  • (≥) прошло 28 дней с момента введения любых предшествующих цитотоксических агентов, за исключением
  • (≥) 14 дней от винкристина, ≥ 21 дня от прокарбазина и ≥ 42 дней от
  • нитромочевины
  • (≥) прошло 14 дней после введения любого нецитотоксического агента (например, интерферона, тамоксифена, талидомида, цис-ретиноевой кислоты)

• Скрининговые/базовые лабораторные значения должны соответствовать следующим критериям (с использованием CTCAE v5.0):

  • лейкоциты ≥ 2000/мкл
  • Нейтрофилы ≥ 1500/мкл
  • Тромбоциты ≥ 100x103/мкл
  • Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл

  • Креатинин сыворотки < 1,5 x ULN или клиренс креатинина (CrCl) > 40 мл/мин (по формуле Кокрофта-Голта)

    • Женский CrCl = (140 - возраст в годах) x вес в кг x 0,85/72 x креатинин сыворотки в мг/дл
    • CrCl у мужчин = (140 - возраст в годах) x вес в кг x 1,00/72 x креатинин сыворотки в мг/дл
  • АСТ ≤ 3x ВГН
  • АЛТ ≤ 3x ВГН
  • Тест на беременность (сыворотка)
  • Билирубин ≤ 1,5x ULN (за исключением лиц с синдромом Жильбера, у которых может быть
  • Общий билирубин < 3,0 мг/дл)

Критерий исключения:

• Более двух рецидивов ГБМ
• Наличие экстракраниальных метастатических, значительных лептоменингеальных заболеваний или опухолей, преимущественно локализованных в стволе или спинном мозге.
• Любое серьезное или неконтролируемое заболевание, которое, по мнению исследователя, может увеличить риск, связанный с участием в исследовании или приемом исследуемого препарата, ухудшить способность субъекта получать протокольную терапию или помешать интерпретации результатов исследования.
• Субъекты с активным, известным или подозреваемым аутоиммунным заболеванием. К участию допускаются субъекты с витилиго, сахарным диабетом I типа, остаточным гипотиреозом из-за аутоиммунного состояния, требующего только замены гормонов, псориазом, не требующим хронического и системного иммуносупрессивного лечения, или состояниями, рецидив которых не ожидается при отсутствии внешнего триггера. У субъектов есть любое другое состояние, требующее системного лечения кортикостероидами или другими иммунодепрессантами в течение 14 дней. Ингаляционные или местные стероиды и заместительная терапия надпочечниками в дозах >10 мг эквивалента преднизолона в день разрешены при отсутствии активного аутоиммунного заболевания.
• Предыдущая лучевая терапия с чем-либо, кроме стандартной лучевой терапии (т. е. фокально направленное облучение), назначаемой в качестве терапии первой линии.
• Предшествующее лечение кармустиновыми пластинками, за исключением случаев, когда они вводились в качестве терапии первой линии и по крайней мере за 6 месяцев до рандомизации.
• Предшествующее лечение бевацизумабом или другим VEGF или антиангиогенным лечением
• Предшествующее лечение таргетной терапией PD-1, PD-L1 или CTLA-4.
• Доказательства кровоизлияния в ЦНС> 1 степени на исходном МРТ
• Недостаточно контролируемая артериальная гипертензия (определяемая как систолическое артериальное давление ≥160 мм рт.ст. и/или диастолическое артериальное давление ≥100 мм рт.ст.) в течение 7 дней после первого исследуемого лечения
• Гипертонический криз, гипертоническая энцефалопатия, синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (RPLS) в анамнезе;
• Наличие в анамнезе гастроинтестинального дивертикулита, перфорации или абсцесса;
• Клинически значимое (т. е. активное) сердечно-сосудистое заболевание, например, нарушения мозгового кровообращения ≤ 6 месяцев до включения в исследование, инфаркт миокарда ≤ 6 месяцев до включения в исследование, нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность II степени или более высокой степени по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) ЗСН) или серьезная сердечная аритмия, не контролируемая лекарствами или потенциально мешающая лечению по протоколу;
• Значительное сосудистое заболевание (например, аневризма аорты, требующая хирургического вмешательства, или недавний артериальный тромбоз) в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения. Любая предшествующая венозная тромбоэмболия ≥ NCI CTCAE Grade 3 в течение 3 месяцев до начала исследуемого лечения;
• История легочного кровотечения/кровохарканья ≥ 2 степени (определяется как ≥ 2,5 мл ярко-красной крови на эпизод) в течение 1 месяца до рандомизации;
• История или признаки наследственного геморрагического диатеза или значительной коагулопатии с риском кровотечения (т. е. при отсутствии терапевтической антикоагулянтной терапии);
• Текущее или недавнее (в течение 10 дней после включения в исследование) использование антикоагулянтов, которое, по мнению исследователя, подвергает субъекта значительному риску кровотечения. Допускается профилактическое применение антикоагулянтов;
• Хирургическая процедура (включая открытую биопсию, хирургическую резекцию, ревизию раны или любую другую серьезную операцию, связанную с проникновением в полость тела) или серьезное травматическое повреждение в течение 28 дней до первого исследуемого лечения, или ожидание необходимости серьезной хирургической процедуры в течение курса изучение;
• Малая хирургическая процедура (например, стереотаксическая биопсия в течение 7 дней после первого исследуемого лечения; установка устройства для сосудистого доступа в течение 2 дней после первого исследуемого лечения);
• История внутричерепного абсцесса в течение 6 месяцев до рандомизации;
• История активного желудочно-кишечного кровотечения в течение 6 месяцев до рандомизации;
• Серьезная незаживающая рана, активная язва или невылеченный перелом кости;
• Субъекты, которые не могут (из-за существующего заболевания, например, кардиостимулятора или устройства ИКД) или не хотят пройти МРТ с контрастным усилением головы
• Положительный тест на поверхностный антиген вируса гепатита В (HBV sAg) или обнаруживаемую рибонуклеиновую кислоту вируса гепатита С (РНК ВГС), указывающий на острую или хроническую инфекцию
• Известная история положительного результата тестирования на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или известный синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД)
• Тяжелая реакция гиперчувствительности на любое моноклональное антитело в анамнезе.
• Пациенты, которым требуется декадрон > 4 мг/день или эквивалент стероидов