Nivolumab Plus Bevacizumab a dose standard rispetto a Nivolumab Plus Bevacizumab a basso dosaggio nel GBM

Criterio di inclusione:

• Consenso informato scritto e autorizzazione HIPAA ottenuti dal soggetto/rappresentante legale prima di eseguire qualsiasi procedura relativa al protocollo, comprese le valutazioni di screening
• I soggetti devono essere disposti e in grado di rispettare le visite programmate, il programma di trattamento, i test di laboratorio e altri requisiti dello studio, inclusa la valutazione della malattia mediante risonanza magnetica.
• Diagnosi istologicamente confermata di glioblastoma sopratentoriale
• Precedente trattamento di prima linea con almeno radioterapia
• Prima recidiva documentata di GBM mediante biopsia diagnostica o risonanza magnetica (MRI) con mezzo di contrasto eseguita entro 21 giorni dalla randomizzazione secondo i criteri RANO.

• Se la prima recidiva di GBM è documentata dalla risonanza magnetica, è necessario un intervallo di almeno 12 settimane dopo la fine della precedente radioterapia a meno che non vi sia:

  • conferma istopatologica di tumore ricorrente, o
  • nuovo miglioramento sulla risonanza magnetica al di fuori del campo del trattamento radioterapico
• Un intervallo di> 28 giorni e recupero completo (cioè, nessun problema di sicurezza in corso) dalla resezione chirurgica prima della randomizzazione.
• Karnofsky performance status (KPS) di 70 o superiore (Appendice 1)
• Aspettativa di vita > 12 settimane
• Se il tessuto è disponibile, sarà necessario inviare fino a dieci vetrini non colorati di 5 micron di spessore o un blocco di tessuto. Se il tessuto non è disponibile, sono necessarie le autorizzazioni del ricercatore principale prima dell'arruolamento
• Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima 25 IU/L o unità equivalenti di HCG) entro 1 giorno prima dell'inizio del farmaco in studio
• Le donne non devono allattare
• Il WOCBP deve utilizzare uno o più metodi contraccettivi appropriati dal momento dell'arruolamento per la durata del trattamento con il/i farmaco/i in studio più 5 emivite del/i farmaco/i in studio più 6 mesi dopo il completamento del trattamento per un braccio di trattamento A (nivolumab + bevacizumab a dose standard) e braccio di trattamento B (nivolumab + bevacizumab a basso dosaggio).
• Gli uomini sessualmente attivi con WOCBP devono usare un metodo contraccettivo come il preservativo maschile con spermicida. Gli uomini che ricevono nivolumab e che sono sessualmente attivi con WOCBP saranno istruiti ad aderire alla contraccezione per la durata del trattamento con il/i farmaco/i in studio più 5 emivite del/i farmaco/i in studio più 90 giorni (durata del turnover dello sperma) per un totale di 31 settimane dopo il completamento del trattamento.
• Le donne che non sono in età fertile (cioè che sono in postmenopausa o chirurgicamente sterili così come gli uomini azoospermici) non necessitano di contraccezione.
• I maschi azoospermici e WOCBP che sono continuamente non eterosessuali attivi sono esenti dai requisiti contraccettivi.
• Gli investigatori devono consigliare WOCBP e soggetti di sesso maschile che sono sessualmente attivi con WOCBP sull'importanza della prevenzione della gravidanza e sulle implicazioni di una gravidanza inaspettata. Gli investigatori devono consigliare WOCBP e soggetti di sesso maschile che sono sessualmente attivi con WOCBP sull'uso di metodi contraccettivi altamente efficaci. Metodi contraccettivi altamente efficaci hanno un tasso di fallimento < 1% all'anno se usati in modo coerente e corretto.
• Come minimo, i soggetti devono accettare l'uso di due metodi di contraccezione, con un metodo altamente efficace e l'altro metodo altamente efficace o meno efficace, come elencato di seguito:

• METODI DI CONTRACCEZIONE ALTAMENTE EFFICACI

  • Metodi contraccettivi ormonali tra cui pillole contraccettive orali combinate, anello vaginale, iniettabili, impianti e dispositivi intrauterini (IUD) come Mirena® da parte di soggetti WOCBP o partner WOCBP di un soggetto di sesso maschile.
  • IUD non ormonali, come ParaGard
  • Legatura delle tube
  • Vasectomia.
  • Astinenza completa* ---*L'astinenza completa è definita come l'evitamento completo dei rapporti eterosessuali ed è una forma accettabile di contraccezione per tutti i farmaci oggetto dello studio. I soggetti che scelgono l'astinenza completa non sono tenuti a utilizzare un secondo metodo di contraccezione, ma i soggetti di sesso femminile devono continuare a sottoporsi a test di gravidanza. Metodi alternativi accettabili di contraccezione altamente efficace devono essere discussi nel caso in cui il soggetto scelga di rinunciare all'astinenza completa.

• METODI DI CONTRACCEZIONE MENO EFFICACI

  • Diaframma con spermicida
  • Cappuccio cervicale con spermicida
  • Spugna vaginale
  • Preservativo maschile senza spermicida*
  • Pillole solo progestiniche da parte di soggetti WOCBP o partner WOCBP di soggetti di sesso maschile
  • Preservativo femminile* ---*Un preservativo maschile e femminile non devono essere usati insieme

• Donne in età fertile (WOCBP)

  --Una donna in età fertile (WOCBP) è definita come qualsiasi donna che ha avuto il menarca e che non è stata sottoposta a sterilizzazione chirurgica (isterectomia o ovariectomia bilaterale) e non è in postmenopausa. La menopausa è definita come 12 mesi di amenorrea in una donna di età superiore ai 45 anni in assenza di altre cause biologiche o fisiologiche. Inoltre, le donne di età inferiore ai 55 anni devono avere un livello sierico di ormone follicolo-stimolante (FSH) > 40 mIU/mL per confermare la menopausa.*

  ---*Le donne trattate con terapia ormonale sostitutiva (HRT) hanno probabilmente livelli di FSH soppressi artificialmente e possono richiedere un periodo di sospensione per ottenere un livello fisiologico di FSH. La durata del periodo di washout è una funzione del tipo di TOS utilizzato. La durata del periodo di washout di seguito sono linee guida suggerite e gli investigatori dovrebbero usare il loro giudizio nel controllare i livelli sierici di FSH. Se il livello sierico di FSH è > 40 mIU/ml in qualsiasi momento durante il periodo di washout, la donna può essere considerata in postmenopausa:

  • Minimo 1 settimana per i prodotti ormonali vaginali (anelli, creme, gel)
  • Minimo 4 settimane per i prodotti transdermici
  • Minimo 8 settimane per i prodotti orali
• Altri prodotti parenterali possono richiedere periodi di washout fino a 6 mesi Ciascuno dei criteri nell'elenco di controllo che segue deve essere soddisfatto affinché un paziente sia considerato idoneo per questo studio. Utilizzare la lista di controllo per confermare l'idoneità di un paziente. La lista di controllo deve essere compilata per ogni paziente e deve essere firmata e datata dal medico curante.

• Recupero dagli effetti tossici della terapia precedente, con un tempo minimo di:

  • (≥) 28 giorni trascorsi dalla somministrazione di qualsiasi agente sperimentale
  • (≥) 28 giorni trascorsi dalla somministrazione di qualsiasi precedente agente citotossico, eccetto
  • (≥) 14 giorni dalla vincristina, ≥ 21 giorni dalla procarbazina e ≥ 42 giorni dalla
  • nitrosure
  • (≥) 14 giorni trascorsi dalla somministrazione di qualsiasi agente non citotossico (ad es. interferone, tamoxifene, talidomide, acido cis-retinoico)

• I valori di laboratorio di screening/basale devono soddisfare i seguenti criteri (utilizzando CTCAE v5.0):

  • GB ≥ 2000/ul
  • Neutrofili ≥ 1500/uL
  • Piastrine ≥ 100x103/uL
  • Emoglobina ≥ 9,0 g/dL

  • Creatinina sierica < 1,5 x ULN o clearance della creatinina (CrCl) > 40 mL/min (utilizzando la formula di Cockcroft-Gault)

    • CrCl femminile = (140 - età in anni) x peso in kg x 0,85 /72 x creatinina sierica in mg/dL
    • CrCl maschile = (140 - età in anni) x peso in kg x 1,00/72 x creatinina sierica in mg/dL
  • AST≤3xULN
  • ALT≤ 3x ULN
  • Test di gravidanza (siero)
  • Bilirubina ≤ 1,5x ULN (tranne i soggetti con Sindrome di Gilbert, che possono avere
  • Bilirubina totale < 3,0 mg/dL)

Criteri di esclusione:

• Più di due recidive di GBM
• Presenza di metastasi extracraniche, malattia leptomeningea significativa o tumori localizzati principalmente al tronco encefalico o al midollo spinale.
• Qualsiasi disturbo medico grave o incontrollato che, a parere dello sperimentatore, possa aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco in studio, compromettere la capacità del soggetto di ricevere la terapia del protocollo o interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio.
• Soggetti con malattia autoimmune attiva, nota o sospetta. Possono arruolarsi soggetti con vitiligine, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a condizione autoimmune che richiede solo la sostituzione ormonale, psoriasi che non richiede trattamento immunosoppressivo cronico e sistemico o condizioni che non si prevede recidiveranno in assenza di un fattore scatenante esterno. I soggetti hanno qualsiasi altra condizione che richieda un trattamento sistemico con corticosteroidi o altri agenti immunosoppressori entro 14 giorni. Gli steroidi per via inalatoria o topica e le dosi sostitutive surrenali >10 mg al giorno di prednisone equivalente sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva
• Precedente radioterapia con qualcosa di diverso dalla radioterapia standard (cioè, radiazione diretta focalmente) somministrata come terapia di prima linea.
• Precedente trattamento con wafer di carmustina tranne quando somministrato come trattamento di prima linea e almeno 6 mesi prima della randomizzazione
• Pregresso bevacizumab o altro VEGF o trattamento anti-angiogenico
• Precedente trattamento con una terapia mirata PD-1, PD-L1 o CTLA-4
• Evidenza di > emorragia del SNC di grado 1 alla scansione MRI basale
• Ipertensione non adeguatamente controllata (definita come pressione arteriosa sistolica ≥160 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica ≥100 mmHg) entro 7 giorni dal primo trattamento in studio
• Storia precedente di crisi ipertensive, encefalopatia ipertensiva, sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile (RPLS);
• Storia precedente di diverticolite gastrointestinale, perforazione o ascesso;
• Malattia cardiovascolare clinicamente significativa (cioè attiva), ad esempio accidenti cerebrovascolari ≤ 6 mesi prima dell'arruolamento nello studio, infarto del miocardio ≤ 6 mesi prima dell'arruolamento nello studio, angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia di grado II della New York Heart Association (NYHA) o superiore ( CHF) o grave aritmia cardiaca non controllata da farmaci o potenzialmente interferente con il trattamento del protocollo;
• - Malattia vascolare significativa (ad es. Aneurisma aortico che richiede riparazione chirurgica o trombosi arteriosa recente) entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio. Qualsiasi precedente tromboembolia venosa ≥ Grado 3 NCI CTCAE entro 3 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio;
• Storia di emorragia polmonare/emottisi ≥ grado 2 (definita come ≥ 2,5 ml di sangue rosso vivo per episodio) entro 1 mese prima della randomizzazione;
• Storia o evidenza di diatesi emorragica ereditaria o coagulopatia significativa a rischio di sanguinamento (cioè, in assenza di terapia anticoagulante);
• Uso attuale o recente (entro 10 giorni dall'arruolamento nello studio) di anticoagulanti che, secondo l'opinione dello sperimentatore, esporrebbe il soggetto a un rischio significativo di sanguinamento. È consentito l'uso profilattico di anticoagulanti;
• Procedura chirurgica (inclusa biopsia aperta, resezione chirurgica, revisione della ferita o qualsiasi altro intervento chirurgico importante che comporti l'ingresso in una cavità corporea) o lesione traumatica significativa entro 28 giorni prima del primo trattamento in studio, o anticipazione della necessità di un intervento chirurgico maggiore durante il corso di lo studio;
• Procedura chirurgica minore (ad esempio, biopsia stereotassica entro 7 giorni dal primo trattamento in studio; posizionamento di un dispositivo di accesso vascolare entro 2 giorni dal primo trattamento in studio);
• Storia di ascesso intracranico entro 6 mesi prima della randomizzazione;
• Storia di sanguinamento gastrointestinale attivo entro 6 mesi prima della randomizzazione;
• Ferita grave, non cicatrizzante, ulcera attiva o frattura ossea non trattata;
• Soggetti incapaci (a causa di condizioni mediche esistenti, ad esempio, pacemaker o dispositivo ICD) o non disposti a sottoporsi a una risonanza magnetica con contrasto della testa
• Test positivo per l'antigene di superficie del virus dell'epatite B (HBV sAg) o per l'acido ribonucleico rilevabile del virus dell'epatite C (HCV RNA) che indica un'infezione acuta o cronica
• Storia nota di positività al test per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota (AIDS)
• Storia di grave reazione di ipersensibilità a qualsiasi anticorpo monoclonale
• Pazienti che richiedono decadron > 4 mg/ die o equivalente di steroidi