Nivolumab más dosis estándar de bevacizumab versus Nivolumab más dosis baja de bevacizumab en GBM

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado por escrito y autorización HIPAA obtenida del sujeto/representante legal antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo, incluidas las evaluaciones de detección.
• Los sujetos deben estar dispuestos y ser capaces de cumplir con las visitas programadas, el programa de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros requisitos del estudio, incluida la evaluación de la enfermedad por resonancia magnética.
• Diagnóstico histológicamente confirmado de glioblastoma supratentorial
• Tratamiento previo de primera línea con al menos radioterapia
• Primera recurrencia documentada de GBM mediante biopsia diagnóstica o resonancia magnética nuclear (RMN) con contraste realizada dentro de los 21 días posteriores a la aleatorización según los criterios RANO.

• Si la resonancia magnética documenta la primera recurrencia de GBM, se requiere un intervalo de al menos 12 semanas después del final de la radioterapia previa, a menos que haya:

  • confirmación histopatológica de tumor recurrente, o
  • nueva mejora en MRI fuera del campo de tratamiento de radioterapia
• Un intervalo de > 28 días y recuperación completa (es decir, sin problemas de seguridad continuos) de la resección quirúrgica antes de la aleatorización.
• Estado funcional de Karnofsky (KPS) de 70 o superior (Apéndice 1)
• Esperanza de vida > 12 semanas
• Se requerirá el envío de hasta diez portaobjetos sin teñir de 5 micras de espesor o un bloque de tejido si hay tejido disponible. Si el tejido no está disponible, se requieren los permisos del investigador principal antes de la inscripción.
• Las mujeres en edad fértil (WOCBP,) deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de HCG) dentro de 1 día antes del inicio del fármaco del estudio
• Las mujeres no deben estar amamantando
• WOCBP debe usar métodos anticonceptivos apropiados desde el momento de la inscripción durante la duración del tratamiento con el fármaco del estudio más 5 semividas del fármaco del estudio más 6 meses posteriores a la finalización del tratamiento para un grupo de tratamiento A (nivolumab + dosis estándar de bevacizumab) y el brazo de tratamiento B (nivolumab + dosis baja de bevacizumab).
• Los hombres sexualmente activos con WOCBP deben usar un método anticonceptivo como el condón masculino con espermicida. A los hombres que reciben nivolumab y que son sexualmente activos con WOCBP se les indicará que se adhieran a la anticoncepción durante la duración del tratamiento con los fármacos del estudio más 5 semividas de los fármacos del estudio más 90 días (duración del recambio de esperma) durante un total de 31 semanas posteriores a la finalización del tratamiento.
• Las mujeres que no están en edad fértil (es decir, que son posmenopáusicas o estériles quirúrgicamente, así como los hombres azoospérmicos) no requieren anticoncepción.
• Los varones azoospérmicos y WOCBP que continuamente no son heterosexualmente activos están exentos de los requisitos anticonceptivos.
• Los investigadores aconsejarán a WOCBP y a los sujetos masculinos sexualmente activos con WOCBP sobre la importancia de la prevención del embarazo y las implicaciones de un embarazo inesperado. Los investigadores deberán asesorar a WOCBP y a los sujetos masculinos sexualmente activos con WOCBP sobre el uso de métodos anticonceptivos altamente efectivos. Los métodos anticonceptivos altamente efectivos tienen una tasa de falla de <1% por año cuando se usan de manera constante y correcta.
• Como mínimo, los sujetos deben estar de acuerdo con el uso de dos métodos anticonceptivos, uno de los cuales es altamente efectivo y el otro altamente efectivo o menos efectivo, como se indica a continuación:

• MÉTODOS ANTICONCEPTIVOS ALTAMENTE EFICACES

  • Métodos hormonales de anticoncepción que incluyen píldoras anticonceptivas orales combinadas, anillo vaginal, inyectables, implantes y dispositivos intrauterinos (DIU) como Mirena® por sujetos WOCBP o la pareja WOCBP del sujeto masculino.
  • DIU no hormonales, como ParaGard
  • Ligadura de trompas
  • Vasectomía.
  • Abstinencia completa* ---*La abstinencia completa se define como la evitación completa de las relaciones heterosexuales y es una forma aceptable de anticoncepción para todos los medicamentos del estudio. Los sujetos que eligen la abstinencia total no están obligados a utilizar un segundo método anticonceptivo, pero las mujeres deben seguir realizándose pruebas de embarazo. Deben analizarse métodos alternativos aceptables de anticoncepción altamente eficaz en caso de que el sujeto decida renunciar a la abstinencia total.

• MÉTODOS ANTICONCEPTIVOS MENOS EFECTIVOS

  • Diafragma con espermicida
  • capuchón cervical con espermicida
  • esponja vaginal
  • Condón masculino sin espermicida*
  • Píldoras de progestágeno solo por sujetos WOCBP o pareja WOCBP del sujeto masculino
  • Condón femenino* ---*Un condón masculino y femenino no deben usarse juntos

• Mujeres en edad fértil (WOCBP)

  --Una mujer en edad fértil (WOCBP) se define como cualquier mujer que ha experimentado la menarquia y que no se ha sometido a esterilización quirúrgica (histerectomía u ooforectomía bilateral) y no es posmenopáusica. La menopausia se define como 12 meses de amenorrea en una mujer mayor de 45 años en ausencia de otras causas biológicas o fisiológicas. Además, las mujeres menores de 55 años deben tener un nivel sérico de hormona estimulante del folículo (FSH) > 40 mUI/mL para confirmar la menopausia.*

  ---*Es probable que las mujeres tratadas con terapia de reemplazo hormonal (TRH) tengan niveles de FSH artificialmente suprimidos y pueden requerir un período de lavado para obtener un nivel de FSH fisiológico. La duración del período de lavado depende del tipo de TRH utilizado. La duración del período de lavado a continuación son pautas sugeridas y los investigadores deben usar su juicio al verificar los niveles de FSH en suero. Si el nivel de FSH en suero es > 40 mIU/ml en cualquier momento durante el período de lavado, la mujer puede considerarse posmenopáusica:

  • 1 semana mínimo para productos hormonales vaginales (anillos, cremas, geles)
  • Mínimo de 4 semanas para productos transdérmicos
  • Mínimo de 8 semanas para productos orales
• Otros productos parenterales pueden requerir períodos de lavado de hasta 6 meses Cada uno de los criterios de la siguiente lista de verificación debe cumplirse para que un paciente sea considerado elegible para este estudio. Utilice la lista de verificación para confirmar la elegibilidad de un paciente. La lista de verificación debe completarse para cada paciente y debe estar firmada y fechada por el médico tratante.

• Recuperación de los efectos tóxicos de la terapia previa, con un tiempo mínimo de:

  • (≥) 28 días transcurridos desde la administración de cualquier agente en investigación
  • (≥) 28 días transcurridos desde la administración de cualquier agente citotóxico previo, excepto
  • (≥) 14 días de vincristina, ≥ 21 días de procarbazina y ≥ 42 días de
  • nitrosureas
  • (≥) 14 días transcurridos desde la administración de cualquier agente no citotóxico (p. ej., interferón, tamoxifeno, talidomida, ácido cis-retinoico)

• Los valores de laboratorio de detección/línea de base deben cumplir con los siguientes criterios (usando CTCAE v5.0):

  • WBC ≥ 2000/ul
  • Neutrófilos ≥ 1500/uL
  • Plaquetas ≥ 100x103/ul
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL

  • Creatinina sérica < 1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina (CrCl) > 40 ml/min (utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault)

    • CrCl femenino = (140 - edad en años) x peso en kg x 0,85/72 x creatinina sérica en mg/dL
    • Varón CrCl = (140 - edad en años) x peso en kg x 1,00/72 x creatinina sérica en mg/dL
  • AST ≤ 3x LSN
  • ALT≤ 3x LSN
  • Prueba de embarazo (suero)
  • Bilirrubina ≤ 1,5x LSN (excepto sujetos con Síndrome de Gilbert, que pueden tener
  • Bilirrubina total < 3,0 mg/dL)

Criterio de exclusión:

• Más de dos recurrencias de GBM
• Presencia de enfermedad leptomeníngea significativa metastásica extracraneal o tumores localizados principalmente en el tronco encefálico o la médula espinal.
• Cualquier trastorno médico grave o no controlado que, en opinión del investigador, pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del fármaco del estudio, afectar la capacidad del sujeto para recibir la terapia del protocolo o interferir con la interpretación de los resultados del estudio.
• Sujetos con enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada. Los sujetos con vitíligo, diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo residual debido a una condición autoinmune que solo requiere reemplazo hormonal, psoriasis que no requiere tratamiento inmunosupresor crónico y sistémico, o condiciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo, pueden inscribirse. Los sujetos tienen cualquier otra condición que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides u otros agentes inmunosupresores dentro de los 14 días. Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de reemplazo suprarrenal > 10 mg diarios de equivalente de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa
• Radioterapia previa con algo que no sea la radioterapia estándar (es decir, radiación dirigida focalmente) administrada como terapia de primera línea.
• Tratamiento previo con oblea de carmustina excepto cuando se administre como tratamiento de primera línea y al menos 6 meses antes de la aleatorización
• Bevacizumab u otro VEGF o tratamiento antiangiogénico previo
• Tratamiento previo con una terapia dirigida PD-1, PD-L1 o CTLA-4
• Evidencia de hemorragia del SNC > grado 1 en la resonancia magnética inicial
• Hipertensión controlada inadecuadamente (definida como presión arterial sistólica ≥160 mmHg y/o presión arterial diastólica ≥100 mmHg) dentro de los 7 días del primer tratamiento del estudio
• Historia previa de crisis hipertensiva, encefalopatía hipertensiva, síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (RPLS);
• Antecedentes previos de diverticulitis gastrointestinal, perforación o absceso;
• Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (es decir, activa), por ejemplo, accidentes cerebrovasculares ≤ 6 meses antes de la inscripción en el estudio, infarto de miocardio ≤ 6 meses antes de la inscripción en el estudio, angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva de grado II o superior de la New York Heart Association (NYHA) ( ICC), o arritmia cardíaca grave no controlada con medicamentos o que interfiere potencialmente con el protocolo de tratamiento;
• Enfermedad vascular significativa (por ejemplo, aneurisma aórtico que requiere reparación quirúrgica o trombosis arterial reciente) dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio. Cualquier tromboembolismo venoso anterior ≥ NCI CTCAE Grado 3 dentro de los 3 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio;
• Antecedentes de hemorragia pulmonar/hemoptisis ≥ grado 2 (definida como ≥ 2,5 ml de sangre roja brillante por episodio) en el mes anterior a la aleatorización;
• Antecedentes o evidencia de diátesis hemorrágica hereditaria o coagulopatía significativa con riesgo de hemorragia (es decir, en ausencia de anticoagulación terapéutica);
• Uso actual o reciente (dentro de los 10 días posteriores a la inscripción en el estudio) de anticoagulantes que, en opinión del investigador, pondrían al sujeto en un riesgo significativo de hemorragia. Se permite el uso profiláctico de anticoagulantes;
• Procedimiento quirúrgico (que incluye biopsia abierta, resección quirúrgica, revisión de heridas o cualquier otra cirugía mayor que involucre la entrada en una cavidad corporal) o lesión traumática significativa dentro de los 28 días anteriores al primer tratamiento del estudio, o anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el curso de el estudio;
• Procedimiento quirúrgico menor (p. ej., biopsia estereotáctica dentro de los 7 días posteriores al primer tratamiento del estudio; colocación de un dispositivo de acceso vascular dentro de los 2 días posteriores al primer tratamiento del estudio);
• Antecedentes de absceso intracraneal en los 6 meses anteriores a la aleatorización;
• Antecedentes de hemorragia gastrointestinal activa en los 6 meses anteriores a la aleatorización;
• Herida grave que no cicatriza, úlcera activa o fractura ósea no tratada;
• Sujetos que no pueden (debido a una afección médica existente, por ejemplo, marcapasos o dispositivo ICD) o que no desean someterse a una resonancia magnética con contraste en la cabeza
• Prueba positiva para el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBV sAg) o ácido ribonucleico del virus de la hepatitis C detectable (HCV RNA) que indica infección aguda o crónica
• Antecedentes conocidos de pruebas positivas para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido
• Antecedentes de reacción de hipersensibilidad grave a cualquier anticuerpo monoclonal
• Pacientes que requieren decadron > 4 mg/día o equivalente de esteroides