Nivolumab Plus Bevacizumab in Standarddosis versus Nivolumab Plus Bevacizumab in niedriger Dosis bei GBM

Einschlusskriterien:

• Schriftliche Einverständniserklärung und HIPAA-Genehmigung vom Probanden/gesetzlichen Vertreter vor der Durchführung von protokollbezogenen Verfahren, einschließlich Screening-Bewertungen
• Die Probanden müssen bereit und in der Lage sein, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Anforderungen der Studie einzuhalten, einschließlich der Krankheitsbeurteilung durch MRT.
• Histologisch gesicherte Diagnose eines supratentoriellen Glioblastoms
• Frühere Erstlinienbehandlung mit mindestens Strahlentherapie
• Dokumentiertes erstes Wiederauftreten von GBM durch diagnostische Biopsie oder kontrastverstärkte Magnetresonanztomographie (MRT), die innerhalb von 21 Tagen nach Randomisierung gemäß RANO-Kriterien durchgeführt wurde.

• Wenn das erste Wiederauftreten von GBM durch MRT dokumentiert wird, ist ein Intervall von mindestens 12 Wochen nach dem Ende der vorherigen Strahlentherapie erforderlich, es sei denn:

  • histopathologische Bestätigung eines rezidivierenden Tumors oder
  • neue Verbesserung der MRT außerhalb des Bereichs der Strahlentherapie
• Ein Intervall von > 28 Tagen und vollständige Genesung (d. h. keine anhaltenden Sicherheitsprobleme) von der chirurgischen Resektion vor der Randomisierung.
• Karnofsky-Leistungsstatus (KPS) von 70 oder höher (Anhang 1)
• Lebenserwartung > 12 Wochen
• Bis zu zehn ungefärbte Objektträger mit einer Dicke von 5 Mikrometern oder ein Gewebeblock müssen eingesandt werden, sofern Gewebe verfügbar ist. Wenn das Gewebe nicht verfügbar ist, ist vor der Registrierung die Genehmigung des Hauptprüfarztes erforderlich
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest (Mindestempfindlichkeit 25 IE / l oder äquivalente Einheiten von HCG) innerhalb von 1 Tag vor Beginn der Studienmedikation haben
• Frauen dürfen nicht stillen
• WOCBP muss ab dem Zeitpunkt der Aufnahme für die Dauer der Behandlung mit dem/den Studienmedikament(en) plus 5 Halbwertszeiten des/der Studienmedikament(e) plus 6 Monate nach Abschluss der Behandlung für einen Behandlungsarm A (Nivolumab + Bevacizumab in Standarddosis) und Behandlungsarm B (Nivolumab + Bevacizumab in niedriger Dosis).
• Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, müssen Verhütungsmethoden wie Männerkondome mit Spermizid verwenden. Männer, die Nivolumab erhalten und die mit WOCBP sexuell aktiv sind, werden angewiesen, die Empfängnisverhütung für die Dauer der Behandlung mit dem/den Studienmedikament(en) plus 5 Halbwertszeiten des/der Studienmedikament(e) plus 90 Tage (Dauer des Spermienumsatzes) einzuhalten insgesamt 31 Wochen nach Abschluss der Behandlung.
• Frauen, die nicht im gebärfähigen Alter sind (d. h. postmenopausale oder chirurgisch sterile sowie azoospermische Männer) benötigen keine Empfängnisverhütung.
• Azoospermische Männer und WOCBP, die dauerhaft nicht heterosexuell aktiv sind, sind von der Verhütungspflicht befreit.
• Die Ermittler müssen WOCBP und männliche Probanden, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, über die Bedeutung der Schwangerschaftsverhütung und die Auswirkungen einer unerwarteten Schwangerschaft beraten. Die Ermittler müssen WOCBP und männliche Probanden, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, über die Verwendung hochwirksamer Verhütungsmethoden beraten. Hochwirksame Verhütungsmethoden haben bei konsequenter und korrekter Anwendung eine Versagensrate von < 1 % pro Jahr.
• Die Probanden müssen mindestens der Anwendung von zwei Verhütungsmethoden zustimmen, wobei eine Methode hochwirksam und die andere Methode entweder hochwirksam oder weniger wirksam ist, wie unten aufgeführt:

• HOCHWIRKSAME VERHÜTUNGSMETHODEN

  • Hormonelle Verhütungsmethoden, einschließlich kombinierter oraler Kontrazeptiva, Vaginalring, Injektionen, Implantate und Intrauterinpessaren (IUPs) wie Mirena® von WOCBP-Probanden oder dem WOCBP-Partner des männlichen Probanden.
  • Nichthormonelle Spiralen wie ParaGard
  • Ligatur der Eileiter
  • Vasektomie.
  • Vollständige Abstinenz* ---*Vollständige Abstinenz ist definiert als vollständige Vermeidung von heterosexuellem Geschlechtsverkehr und ist eine akzeptable Form der Empfängnisverhütung für alle Studienmedikamente. Personen, die sich für eine vollständige Abstinenz entscheiden, müssen keine zweite Verhütungsmethode anwenden, aber weibliche Personen müssen sich weiterhin Schwangerschaftstests unterziehen. Akzeptable alternative Methoden einer hochwirksamen Empfängnisverhütung müssen für den Fall besprochen werden, dass die Patientin auf eine vollständige Abstinenz verzichtet.

• WENIGER EFFEKTIVE VERHÜTUNGSMETHODEN

  • Diaphragma mit Spermizid
  • Portiokappe mit Spermizid
  • Vaginaler Schwamm
  • Kondom für Männer ohne Spermizid*
  • Progestin-Pillen nur von WOCBP-Probanden oder dem WOCBP-Partner des männlichen Probanden
  • Frauenkondom* ---*Kondome für Männer und Frauen dürfen nicht zusammen verwendet werden

• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP)

  --Eine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP) ist definiert als jede Frau, die eine Menarche erlitten hat und die sich keiner chirurgischen Sterilisation (Hysterektomie oder bilaterale Ovarektomie) unterzogen hat und nicht postmenopausal ist. Die Menopause ist definiert als 12 Monate Amenorrhoe bei einer Frau über 45 Jahren ohne andere biologische oder physiologische Ursachen. Darüber hinaus müssen Frauen unter 55 Jahren einen Spiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im Serum > 40 mIU/ml aufweisen, um die Menopause zu bestätigen.*

  ---*Frauen, die mit einer Hormonersatztherapie (HRT) behandelt werden, haben wahrscheinlich künstlich unterdrückte FSH-Spiegel und benötigen möglicherweise eine Auswaschphase, um einen physiologischen FSH-Spiegel zu erreichen. Die Dauer der Auswaschphase ist eine Funktion der verwendeten HRT-Art. Die nachstehende Dauer der Auswaschphase sind empfohlene Richtlinien, und die Prüfärzte sollten bei der Überprüfung der Serum-FSH-Spiegel nach eigenem Ermessen vorgehen. Wenn der Serum-FSH-Spiegel zu irgendeinem Zeitpunkt während der Auswaschphase > 40 mIU/ml beträgt, kann die Frau als postmenopausal angesehen werden:

  • Mindestens 1 Woche für vaginale Hormonprodukte (Ringe, Cremes, Gele)
  • Mindestens 4 Wochen für transdermale Produkte
  • Mindestens 8 Wochen für orale Produkte
• Bei anderen parenteralen Produkten können Auswaschzeiten von bis zu 6 Monaten erforderlich sein. Jedes der Kriterien in der folgenden Checkliste muss erfüllt sein, damit ein Patient für diese Studie geeignet ist. Verwenden Sie die Checkliste, um die Eignung eines Patienten zu bestätigen. Die Checkliste ist für jeden Patienten auszufüllen und vom behandelnden Arzt mit Datum und Unterschrift zu versehen.

• Erholung von den toxischen Wirkungen der vorherigen Therapie mit einer Mindestzeit von:

  • (≥) 28 Tage sind seit der Verabreichung eines Prüfpräparats vergangen
  • (≥) 28 Tage sind seit der Verabreichung eines vorherigen zytotoxischen Mittels vergangen, außer
  • (≥) 14 Tage ab Vincristin, ≥ 21 Tage ab Procarbazin und ≥ 42 Tage ab
  • Nitroharnstoffe
  • (≥) 14 Tage seit Verabreichung eines nicht zytotoxischen Mittels (z. B. Interferon, Tamoxifen, Thalidomid, cis-Retinsäure) vergangen

• Screening-/Baseline-Laborwerte müssen die folgenden Kriterien erfüllen (unter Verwendung von CTCAE v5.0):

  • Leukozyten ≥ 2000/µl
  • Neutrophile ≥ 1500/µl
  • Blutplättchen ≥ 100 x 103/µl
  • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl

  • Serumkreatinin < 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance (CrCl) > 40 ml/min (unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel)

    • Weibliches CrCl = (140 – Alter in Jahren) x Gewicht in kg x 0,85/72 x Serum-Kreatinin in mg/dL
    • Männliche CrCl = (140 - Alter in Jahren) x Gewicht in kg x 1,00/72 x Serum-Kreatinin in mg/dL
  • AST ≤ 3x ULN
  • ALT ≤ 3x ULN
  • Schwangerschaftstest (Serum)
  • Bilirubin ≤ 1,5x ULN (außer Patienten mit Gilbert-Syndrom, die davon betroffen sein können
  • Gesamtbilirubin < 3,0 mg/dL)

Ausschlusskriterien:

• Mehr als zwei Rezidive von GBM
• Vorhandensein einer extrakraniellen metastatischen, signifikanten leptomeningealen Erkrankung oder Tumoren, die hauptsächlich im Hirnstamm oder Rückenmark lokalisiert sind.
• Jede schwerwiegende oder unkontrollierte medizinische Störung, die nach Ansicht des Prüfarztes das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung von Studienmedikamenten verbundene Risiko erhöhen, die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen kann, eine Protokolltherapie zu erhalten, oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen kann.
• Personen mit aktiver, bekannter oder vermuteter Autoimmunerkrankung. Probanden mit Vitiligo, Typ-I-Diabetes mellitus, verbleibender Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunerkrankung, die nur einen Hormonersatz erfordert, Psoriasis, die keine chronische und systemische immunsuppressive Behandlung erfordert, oder Erkrankungen, bei denen kein Wiederauftreten ohne einen externen Auslöser zu erwarten ist, dürfen teilnehmen. - Die Probanden haben eine andere Erkrankung, die innerhalb von 14 Tagen eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden oder anderen immunsuppressiven Mitteln erfordert. Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatzdosen > 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt
• Frühere Strahlentherapie mit etwas anderem als der Standardstrahlentherapie (d. h. fokal gerichtete Bestrahlung), die als Erstlinientherapie verabreicht wurde.
• Vorherige Behandlung mit Carmustin-Wafer, außer bei Verabreichung als Erstlinienbehandlung und mindestens 6 Monate vor der Randomisierung
• Frühere Bevacizumab- oder andere VEGF- oder anti-angiogene Behandlung
• Vorherige Behandlung mit einer gezielten PD-1-, PD-L1- oder CTLA-4-Therapie
• Nachweis einer ZNS-Blutung > Grad 1 beim Ausgangs-MRT-Scan
• Unzureichend kontrollierte Hypertonie (definiert als systolischer Blutdruck ≥ 160 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck ≥ 100 mmHg) innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Studienbehandlung
• Vorgeschichte von hypertensiver Krise, hypertensiver Enzephalopathie, reversiblem posteriorem Leukoenzephalopathie-Syndrom (RPLS);
• Vorgeschichte von gastrointestinaler Divertikulitis, Perforation oder Abszess;
• Klinisch signifikante (d. h. aktive) kardiovaskuläre Erkrankung, z. B. zerebrovaskuläre Unfälle ≤ 6 Monate vor Studieneinschluss, Myokardinfarkt ≤ 6 Monate vor Studieneinschluss, instabile Angina pectoris, New York Heart Association (NYHA) Grad II oder höher dekompensierte Herzinsuffizienz ( CHF) oder schwere Herzrhythmusstörungen, die nicht durch Medikamente kontrolliert werden oder möglicherweise die Protokollbehandlung beeinträchtigen;
• Signifikante Gefäßerkrankung (z. B. Aortenaneurysma, das eine chirurgische Reparatur erfordert, oder kürzlich aufgetretene arterielle Thrombose) innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung. Jede frühere venöse Thromboembolie ≥ NCI CTCAE Grad 3 innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung;
• Anamnestische Lungenblutung/Hämoptyse ≥ Grad 2 (definiert als ≥ 2,5 ml hellrotes Blut pro Episode) innerhalb von 1 Monat vor Randomisierung;
• Anamnese oder Nachweis einer ererbten Blutungsdiathese oder einer signifikanten Koagulopathie mit Blutungsrisiko (d. h. ohne therapeutische Antikoagulation);
• Aktuelle oder kürzliche (innerhalb von 10 Tagen nach Studieneinschluss) Anwendung von Antikoagulanzien, die nach Meinung des Prüfarztes den Probanden einem erheblichen Blutungsrisiko aussetzen würden. Die prophylaktische Anwendung von Antikoagulanzien ist erlaubt;
• Chirurgischer Eingriff (einschließlich offener Biopsie, chirurgische Resektion, Wundrevision oder jeder andere größere chirurgische Eingriff mit Eintritt in eine Körperhöhle) oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Studienbehandlung oder Erwartung der Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf von die Studium;
• Kleiner chirurgischer Eingriff (z. B. stereotaktische Biopsie innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Studienbehandlung; Platzierung eines Gefäßzugangsgeräts innerhalb von 2 Tagen nach der ersten Studienbehandlung);
• Vorgeschichte eines intrakraniellen Abszesses innerhalb von 6 Monaten vor Randomisierung;
• Vorgeschichte aktiver gastrointestinaler Blutungen innerhalb von 6 Monaten vor Randomisierung;
• Schwere, nicht heilende Wunde, aktives Geschwür oder unbehandelter Knochenbruch;
• Probanden, die (aufgrund bestehender Erkrankungen, z. B. Herzschrittmacher oder ICD-Gerät) nicht in der Lage sind oder nicht bereit sind, eine kontrastverstärkte MRT des Kopfes zu erhalten
• Positiver Test auf Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen (HBV-sAg) oder nachweisbare Hepatitis-C-Virus-Ribonukleinsäure (HCV-RNA), was auf eine akute oder chronische Infektion hinweist
• Bekannte Vorgeschichte positiver Tests auf das humane Immunschwächevirus (HIV) oder bekanntes erworbenes Immunschwächesyndrom (AIDS)
• Vorgeschichte einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion auf einen monoklonalen Antikörper
• Patienten, die Decadron > 4 mg/Tag oder ein Äquivalent von Steroiden benötigen