Nivolumab Plus standard dózisú bevacizumab versus Nivolumab Plus alacsony dózisú bevacizumab GBM-ben

Bevételi kritériumok:

• Az alanytól/jogi képviselőtől kapott írásos beleegyezés és a HIPAA engedélye a protokollhoz kapcsolódó eljárások végrehajtása előtt, beleértve a szűrési értékeléseket
• Az alanyoknak hajlandónak és képesnek kell lenniük arra, hogy megfeleljenek a tervezett látogatásoknak, a kezelési ütemtervnek, a laboratóriumi vizsgálatoknak és a vizsgálat egyéb követelményeinek, beleértve az MRI-vel végzett betegségértékelést.
• A supratentorialis glioblasztóma szövettanilag igazolt diagnózisa
• Korábbi első vonalbeli kezelés legalább sugárterápiával
• A GBM első kiújulása dokumentált diagnosztikai biopsziával vagy kontrasztanyagos mágneses rezonancia képalkotással (MRI), amelyet a randomizálást követő 21 napon belül végeztek a RANO kritériumok szerint.

• Ha a GBM első kiújulását MRI dokumentálja, legalább 12 hetes intervallumra van szükség a korábbi sugárkezelés befejezése után, kivéve, ha valamelyik:

  • recidiváló daganat kórszövettani igazolása, ill
  • az MRI új fejlesztése a sugárterápiás kezelési területen kívül
• 28 napnál hosszabb intervallum és teljes felépülés (azaz nincsenek folyamatos biztonsági problémák) a műtéti reszekció után a randomizálás előtt.
• Karnofsky teljesítménystátusz (KPS) 70 vagy magasabb (1. függelék)
• Várható élettartam > 12 hét
• Legfeljebb tíz, 5 mikron vastagságú festetlen tárgylemezt vagy egy szövettömböt kell küldeni, ha szövet áll rendelkezésre. Ha a szövet nem áll rendelkezésre, akkor a beiratkozás előtt a vezető kutató engedélyére van szükség
• A fogamzóképes korú nőknél (WOCBP) negatív terhességi tesztet kell végezni a szérumban vagy a vizeletben (minimum érzékenység 25 NE/L vagy azzal egyenértékű HCG egység) a vizsgálati gyógyszer kezdete előtt 1 napon belül.
• A nők nem szoptathatnak
• A WOCBP-nek megfelelő fogamzásgátlási módszer(eke)t kell alkalmaznia a beiratkozás időpontjától kezdve a vizsgálati gyógyszer(ek) kezelésének időtartama alatt, plusz a vizsgált gyógyszer(ek) 5 felezési idejével plusz 6 hónappal a kezelés befejezése után az A kezelési ágban (nivolumab). + standard dózisú bevacizumab) és B kezelési kar (nivolumab + alacsony dózisú bevacizumab).
• A WOCBP-vel szexuálisan aktív férfiaknak fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk, például spermiciddel ellátott férfióvszert. A nivolumabot kapó és WOCBP-vel szexuálisan aktív férfiakat arra kell utasítani, hogy tartsák be a fogamzásgátlást a vizsgált gyógyszer(ek)kel való kezelés időtartama alatt, plusz 5 vizsgálati gyógyszer(ek) felezési ideje plusz 90 nap (a spermiumforgalom időtartama). összesen 31 héttel a kezelés befejezése után.
• A nem fogamzóképes nők (azaz posztmenopauzás vagy műtétileg sterilek, valamint azoospermiás férfiak) nem igényelnek fogamzásgátlást.
• A folyamatosan nem heteroszexuálisan aktív azoospermikus hímek és WOCBP mentesülnek a fogamzásgátlási követelmények alól.
• A nyomozóknak tanácsot kell adniuk a WOCBP-nek és a WOCBP-vel szexuálisan aktív férfi alanyoknak a terhesség megelőzésének fontosságáról és a váratlan terhesség következményeiről. A vizsgálóknak tanácsot kell adniuk a WOCBP-vel és a WOCBP-vel szexuálisan aktív férfi alanyoknak a rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszerek használatáról. A rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszerek következetes és helyes alkalmazása esetén évi 1%-nál kisebb a sikertelenség aránya.
• Az alanyoknak legalább két fogamzásgátlási módszer alkalmazását kell elfogadniuk, amelyek közül az egyik nagyon hatékony, a másik pedig nagyon hatékony vagy kevésbé hatékony, az alábbiak szerint:

• NAGYON HATÉKONY FEMZÉSMENTESÍTÉSI MÓDSZEREK

  • Hormonális fogamzásgátlási módszerek, beleértve a kombinált orális fogamzásgátló tablettákat, a hüvelygyűrűt, az injekciókat, az implantátumokat és a méhen belüli eszközöket (IUD), például a Mirena®-t a WOCBP alanyok vagy a férfi alany WOCBP partnere által.
  • Nem hormonális IUD-k, mint például a ParaGard
  • Petevezeték lekötése
  • Vasectomia.
  • Teljes absztinencia* ---*A teljes absztinencia a heteroszexuális érintkezés teljes elkerülése, és a fogamzásgátlás elfogadható formája minden vizsgált gyógyszer esetében. A teljes absztinenciát választó alanyoknak nem kell második fogamzásgátlási módszert alkalmazniuk, de a női alanyoknak továbbra is terhességi tesztet kell végezniük. A rendkívül hatékony fogamzásgátlás elfogadható alternatív módszereit meg kell beszélni abban az esetben, ha az alany úgy dönt, hogy lemond a teljes absztinenciáról.

• kevésbé hatékony fogamzásgátlás

  • Membrán spermiciddel
  • Méhnyak sapka spermiciddel
  • Hüvelyi szivacs
  • Férfi óvszer spermicid nélkül*
  • Csak progesztin tabletták WOCBP alanyok vagy férfi alany WOCBP partnere által
  • Női óvszer* ---*Férfi és női óvszer együtt nem használható

• Nők a gyermekvállalási potenciálban (WOCBP)

  – Fogamzóképes nőnek (WOCBP) minden olyan nőt tekintünk, akinél menarche jelentkezett, és nem esett át sebészeti sterilizáción (hiszterektómia vagy bilaterális oophorectomia), és nincs posztmenopauzás. A menopauza 12 hónapos amenorrhoeaként definiálható egy 45 év feletti nőnél, egyéb biológiai vagy fiziológiai okok hiányában. Ezenkívül az 55 év alatti nők szérum tüszőstimuláló hormonjának (FSH) szintje > 40 mIU/ml kell legyen a menopauza megerősítéséhez.*

  ---*A hormonpótló terápiával (HRT) kezelt nőknél valószínűleg mesterségesen elnyomják az FSH-szintet, és kimosódási időszakra lehet szükség a fiziológiás FSH-szint eléréséhez. A kiürülési időszak időtartama az alkalmazott HRT típusától függ. Az alábbi kiürülési időszak időtartama javasolt iránymutatás, és a vizsgálóknak saját belátásuk alapján kell ellenőrizniük a szérum FSH-szintjét. Ha a szérum FSH szintje > 40 mIU/ml a kimosódási időszak alatt bármikor, a nő posztmenopauzásnak tekinthető:

  • Hüvelyi hormonkészítmények (gyűrűk, krémek, gélek) esetén minimum 1 hét
  • Transzdermális termékek esetében minimum 4 hét
  • Legalább 8 hét szájon át szedhető termékek esetén
• Más parenterális készítmények esetében akár 6 hónapos kiürülési időszakra is szükség lehet az alábbi ellenőrző lista minden kritériumának teljesülnie kell ahhoz, hogy a beteg jogosult legyen ebben a vizsgálatban. Használja az ellenőrző listát a páciens alkalmasságának megerősítésére. Az ellenőrző listát minden betegnél ki kell tölteni, és a kezelőorvosnak alá kell írnia és dátummal kell ellátnia.

• A korábbi terápia toxikus hatásaiból való felépülés, minimális idővel:

  • (≥) 28 nap telt el bármely vizsgálati szer beadásától számítva
  • (≥) 28 nap telt el bármely korábbi citotoxikus szer beadása után, kivéve
  • (≥) 14 nap vinkrisztintől, ≥ 21 nap prokarbazintól és ≥ 42 nap
  • nitrozureák
  • (≥) 14 nap telt el bármely nem citotoxikus szer (pl. interferon, tamoxifen, talidomid, cisz-retinsav) beadása után

• A szűrési/kiindulási laboratóriumi értékeknek meg kell felelniük a következő kritériumoknak (CTCAE v5.0 használatával):

  • WBC ≥ 2000/uL
  • Neutrophilek ≥ 1500/uL
  • Vérlemezkék ≥ 100x103/uL
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl

  • Szérum kreatinin < 1,5 x ULN vagy kreatinin clearance (CrCl) > 40 ml/perc (a Cockcroft-Gault képlet alapján)

    • Női CrCl = (140 – életkor években) x testtömeg kg x 0,85 /72 x szérum kreatinin mg/dl-ben
    • Férfi CrCl = (140 – életkor években) x testtömeg kg x 1,00/72 x szérum kreatinin mg/dl-ben
  • AST ≤ 3x ULN
  • ALT≤ 3x ULN
  • Terhességi teszt (szérum)
  • Bilirubin ≤ 1,5x ULN (kivéve a Gilbert-szindrómás betegeket, akik
  • Összes bilirubin < 3,0 mg/dl)

Kizárási kritériumok:

• A GBM több mint két megismétlődése
• Extracranialis metasztatikus, jelentős leptomeningeális betegség vagy daganatok jelenléte, amelyek elsősorban az agytörzsben vagy a gerincvelőben lokalizálódnak.
• Bármilyen súlyos vagy ellenőrizetlen egészségügyi rendellenesség, amely a vizsgáló véleménye szerint növelheti a vizsgálatban való részvétellel vagy a vizsgálati gyógyszer adásával kapcsolatos kockázatot, ronthatja az alany azon képességét, hogy protokollterápiát kapjon, vagy zavarja a vizsgálati eredmények értelmezését.
• Aktív, ismert vagy gyanított autoimmun betegségben szenvedő alanyok. Vitiligoban, I-es típusú diabetes mellitusban, autoimmun állapotból származó, csak hormonpótlást igénylő reziduális hypothyreosisban, krónikus és szisztémás immunszuppresszív kezelést nem igénylő pikkelysömörben, vagy külső kiváltó ok hiányában várhatóan nem kiújuló állapotokban szenvedők jelentkezhetnek. Az alanyoknak bármilyen más olyan állapotuk van, amely 14 napon belül szisztémás kortikoszteroiddal vagy más immunszuppresszív szerrel történő kezelést igényel. Aktív autoimmun betegség hiányában inhalációs vagy helyi szteroidok és napi 10 mg prednizon-egyenérték feletti mellékvesepótló dózisok megengedettek.
• Korábbi sugárterápia a szokásos sugárterápián (azaz fókuszirányított sugárzáson) kívül bármi mással, amelyet első vonalbeli terápiaként alkalmaztak.
• Korábbi kezelés karmusztin ostyával, kivéve, ha első vonalbeli kezelésként adták, és legalább 6 hónappal a randomizálás előtt
• Korábbi bevacizumab vagy más VEGF vagy antiangiogén kezelés
• Korábbi kezelés PD-1, PD-L1 vagy CTLA-4 célzott terápiával
• > 1. fokozatú központi idegrendszeri vérzés bizonyítéka a kiindulási MRI-vizsgálaton
• Nem megfelelően kontrollált magas vérnyomás (a szisztolés vérnyomás ≥160 Hgmm és/vagy a diasztolés vérnyomás ≥100 Hgmm) az első vizsgálati kezelést követő 7 napon belül
• Korábbi hypertoniás krízis, hypertoniás encephalopathia, reverzibilis posterior leukoencephalopathia szindróma (RPLS) a kórtörténetében;
• Korábbi gastrointestinalis divertikulitisz, perforáció vagy tályog a kórtörténetében;
• Klinikailag jelentős (vagyis aktív) szív- és érrendszeri betegségek, például agyi érrendszeri balesetek ≤ 6 hónappal a vizsgálatba való felvétel előtt, szívizominfarktus ≤ 6 hónappal a vizsgálatba való felvétel előtt, instabil angina, New York Heart Association (NYHA) II. fokozatú vagy nagyobb pangásos szívelégtelenség ( CHF), vagy súlyos szívritmuszavar, amelyet gyógyszeres kezelés nem kontrollált, vagy amely potenciálisan zavarja a protokoll kezelését;
• Jelentős érbetegség (pl. műtéti helyreállítást igénylő aorta aneurizma vagy közelmúltban fellépő artériás trombózis) a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 6 hónapon belül. Bármilyen korábbi vénás thromboembolia ≥ NCI CTCAE 3. fokozat a vizsgálati kezelés megkezdése előtti 3 hónapon belül;
• A kórelőzményben ≥ 2. fokozatú tüdővérzés/hemoptysis (definíció szerint ≥ 2,5 ml élénkvörös vér epizódonként) a randomizálást megelőző 1 hónapon belül;
• Öröklött vérzéses diathesis vagy vérzésveszélyes jelentős koagulopátia anamnézisében vagy bizonyítékaiban (azaz terápiás véralvadásgátló hiányában);
• Olyan véralvadásgátló szerek jelenlegi vagy közelmúltbeli (a vizsgálatba való felvételét követő 10 napon belüli) alkalmazása, amely a vizsgáló véleménye szerint jelentős vérzésveszélynek tenné ki az alanyt. Az antikoagulánsok profilaktikus alkalmazása megengedett;
• Sebészeti beavatkozás (beleértve a nyílt biopsziát, sebészeti reszekciót, sebrevíziót vagy bármely más nagyobb műtétet, amely a testüregbe való bejutással jár) vagy jelentős traumás sérülés az első vizsgálati kezelést megelőző 28 napon belül, vagy annak előrejelzése, hogy a vizsgálat során jelentős sebészeti beavatkozás szükséges. a tanulmány;
• Kisebb sebészeti beavatkozás (pl. sztereotaxiás biopszia az első vizsgálati kezelést követő 7 napon belül; érrendszeri hozzáférési eszköz elhelyezése az első vizsgálati kezelést követő 2 napon belül);
• intracranialis tályog anamnézisében a randomizációt megelőző 6 hónapon belül;
• Aktív gyomor-bélrendszeri vérzés a kórtörténetben a randomizálást megelőző 6 hónapon belül;
• Súlyos, nem gyógyuló seb, aktív fekély vagy kezeletlen csonttörés;
• Azok az alanyok, akik nem képesek (meglévő egészségügyi állapot, pl. pacemaker vagy ICD-készülék miatt) vagy nem hajlandóak a fejkontrasztos MRI-vizsgálatra
• Pozitív teszt a hepatitis B vírus felszíni antigénjére (HBV sAg) vagy kimutatható hepatitis C vírus ribonukleinsavra (HCV RNS), ami akut vagy krónikus fertőzést jelez
• Ismert, hogy a kórelőzményben pozitív lett a teszt humán immunhiány vírusra (HIV) vagy ismert szerzett immunhiányos szindrómára (AIDS)
• Bármely monoklonális antitesttel szembeni súlyos túlérzékenységi reakció anamnézisében
• Betegek, akiknek > 4 mg/nap dekadronra vagy azzal egyenértékű szteroidra van szükségük