GBM におけるニボルマブと標準用量のベバシズマブとニボルマブと低用量のベバシズマブの比較

包含基準:

• -スクリーニング評価を含むプロトコル関連の手順を実行する前に、被験者/法定代理人から書面によるインフォームドコンセントとHIPAA承認を取得
• 被験者は、予定された訪問、治療スケジュール、臨床検査、およびMRIによる疾患評価を含む研究のその他の要件を喜んで順守できる必要があります。
• -テント上神経膠芽腫の組織学的に確認された診断
• 少なくとも放射線療法による以前の第一選択治療
• -RANO基準による無作為化から21日以内に実施された診断生検または造影磁気共鳴画像法（MRI）によるGBMの最初の再発が記録されている。

• GBM の最初の再発が MRI によって記録されている場合、次のいずれかがない限り、以前の放射線療法の終了後、少なくとも 12 週間の間隔が必要です。

  • 再発腫瘍の組織病理学的確認、または
  • 放射線治療分野以外での MRI の新たな強化
• -無作為化前の外科的切除から28日以上の間隔があり、完全に回復している（つまり、進行中の安全性の問題がない）。
• -カルノフスキーパフォーマンスステータス（KPS）が70以上（付録1）
• 平均余命 > 12週間
• 組織が利用可能な場合は、厚さ 5 ミクロンの染色されていないスライド 10 枚まで、または組織のブロックを送付する必要があります。 組織が利用できない場合は、登録前に主任研究者の許可が必要です
• -出産の可能性のある女性（WOCBP）は、血清または尿妊娠検査が陰性でなければなりません（最小感度25 IU / Lまたは同等のHCG単位） 治験薬の開始前1日以内
• 女性は授乳してはいけません
• WOCBP は、登録時から治験薬による治療期間に加え、治験薬の 5 半減期に加えて、治療群 A (ニボルマブ) の治療完了後 6 か月間、適切な避妊方法を使用する必要があります。 + 標準用量ベバシズマブ) および治療群 B (ニボルマブ + 低用量ベバシズマブ)。
• WOCBPで性的に活発な男性は、殺精子剤を含む男性用コンドームなどの避妊法を使用する必要があります. ニボルマブを投与され、WOCBP で性的に活発な男性は、治験薬による治療期間に加えて、治験薬の 5 半減期に加えて 90 日 (精子ターンオーバーの期間) の間、避妊を遵守するように指示されます。治療完了後合計31週間。
• 出産の可能性がない女性（すなわち、閉経後または無精子症の男性と同様に外科的に不妊である女性）は、避妊を必要としません。
• 無精子症の男性および継続的に異性愛活動を行っていない WOCBP は、避妊要件を免除されます。
• 研究者は、妊娠予防の重要性と予期せぬ妊娠の影響について、WOCBP および WOCBP と性的に活発な男性被験者に助言するものとします。 研究者は、WOCBP および WOCBP と性的に活発な男性被験者に、非常に効果的な避妊方法の使用について助言するものとします。 非常に効果的な避妊方法は、一貫して正しく使用された場合、年間 1% 未満の避妊率を示します。
• 少なくとも、対象者は 2 つの避妊方法の使用に同意する必要があります。一方の方法は非常に効果的であり、もう一方の方法は以下に示すように非常に効果的または効果的ではありません。

• 効果の高い避妊方法

  • WOCBP被験者または男性被験者のWOCBPパートナーによる、経口避妊薬、膣リング、注射剤、インプラント、Mirena®などの子宮内避妊具（IUD）の組み合わせを含むホルモン避妊法。
  • ParaGard などの非ホルモン性 IUD
  • 卵管結紮
  • 精管切除。
  • 完全な禁欲* ---* 完全な禁欲は、異性間性交を完全に避けることと定義され、すべての治験薬で許容される避妊法です。 完全な禁欲を選択した被験者は、2 番目の避妊方法を使用する必要はありませんが、女性被験者は引き続き妊娠検査を受ける必要があります。 被験者が完全な禁欲をやめることを選択した場合に備えて、非常に効果的な避妊の許容可能な代替方法について話し合う必要があります。

• 効果の低い避妊方法

  • 殺精子剤入りダイヤフラム
  • 殺精子剤入り子宮頸管キャップ
  • 膣スポンジ
  • 殺精子剤を含まない男性用コンドーム*
  • -WOCBP被験者または男性被験者のWOCBPパートナーによるプロゲスチンのみの丸薬
  • 女性用コンドーム* ---*男性用と女性用のコンドームを一緒に使用してはいけません

• 出産の可能性のある女性 (WOCBP)

  -- 妊娠可能な女性 (WOCBP) は、初経を経験し、不妊手術 (子宮摘出術または両側卵巣摘出術) を受けておらず、閉経後ではない女性として定義されます。 更年期障害は、他の生物学的または生理学的原因がない 45 歳以上の女性の 12 か月の無月経と定義されます。 さらに、55 歳未満の女性は、閉経を確認するために、血清卵胞刺激ホルモン (FSH) レベル > 40mIU/mL を持っている必要があります。

  ---* ホルモン補充療法 (HRT) で治療された女性は、人為的に FSH レベルが抑制されている可能性が高く、生理学的な FSH レベルを得るためにウォッシュアウト期間が必要になる場合があります。 ウォッシュアウト期間の長さは、使用する HRT の種類によって異なります。 以下のウォッシュアウト期間は推奨されるガイドラインであり、研究者は血清 FSH レベルをチェックする際に判断を下す必要があります。 ウォッシュアウト期間中の任意の時点で血清 FSH レベルが > 40 mIU/ml である場合、その女性は閉経後と見なすことができます。

  • 膣ホルモン製品 (リング、クリーム、ジェル) の場合は最低 1 週間
  • 経皮製品の場合は最低 4 週間
  • 経口製品の場合は最低8週間
• 他の非経口製品は、6 か月ものウォッシュアウト期間を必要とする場合があります。患者がこの研究に適格であると見なされるためには、以下のチェックリストの各基準を満たす必要があります。 チェックリストを使用して、患者の適格性を確認します。 チェックリストは患者ごとに記入する必要があり、担当医師の署名と日付が必要です。

• 以前の治療の毒性効果からの回復。最短時間は次のとおりです。

  • (≧)いずれかの治験薬投与から28日経過
  • (≥) 以前の細胞傷害性薬剤の投与から 28 日が経過した場合を除く
  • (≥)ビンクリスチンから 14 日以上、プロカルバジンから 21 日以上、およびプロカルバジンから 42 日以上
  • ニトロ尿素
  • (≥) 非細胞毒性薬 (インターフェロン、タモキシフェン、サリドマイド、cis-レチノイン酸など) の投与から 14 日経過している

• スクリーニング/ベースライン検査値は、次の基準を満たす必要があります (CTCAE v5.0 を使用):

  • 白血球≧2000/uL
  • 好中球≧1500/uL
  • 血小板 ≥ 100x103/uL
  • ヘモグロビン≧9.0g/dL

  • -血清クレアチニン<1.5 x ULNまたはクレアチニンクリアランス（CrCl）> 40 mL /分（Cockcroft-Gault式を使用）

    • 女性の CrCl = (140 - 年齢) x 体重 kg x 0.85 /72 x 血清クレアチニン (mg/dL)
    • 男性の CrCl = (140 - 年齢) x 体重 kg x 1.00/72 x 血清クレアチニン (mg/dL)
  • AST ≤ 3x ULN
  • ALT≤3x ULN
  • 妊娠検査（血清）
  • -ビリルビン≤1.5x ULN（ギルバート症候群の被験者を除く。
  • 総ビリルビン < 3.0 mg/dL)

除外基準:

• GBMの2回以上の再発
• -頭蓋外転移性、重大な軟髄膜疾患、または主に脳幹または脊髄に局在する腫瘍の存在。
• 治験責任医師の意見では、研究への参加または治験薬の投与に関連するリスクを増加させる可能性がある、被験者がプロトコル療法を受ける能力を損なう、または研究結果の解釈を妨げる可能性がある、あらゆる深刻なまたは制御されていない医学的障害。
• -アクティブな、既知の、または疑われる自己免疫疾患のある被験者。 白斑、I型糖尿病、ホルモン補充のみを必要とする自己免疫状態による残存甲状腺機能低下症、慢性および全身性免疫抑制治療を必要としない乾癬、または外部トリガーがない場合に再発が予想されない状態の被験者は、登録が許可されています。 -被験者は、14日以内にコルチコステロイドまたは他の免疫抑制剤による全身治療を必要とする他の状態を持っています。 -吸入または局所ステロイドおよび副腎置換用量 > 10mg/日のプレドニゾン相当は、アクティブな自己免疫疾患がない場合に許可されます
• -標準的な放射線療法以外の放射線療法（すなわち、局所指向放射線）を第一選択療法として投与した以前の放射線療法。
• -一次治療として投与された場合を除き、カルムスチンウェーハによる以前の治療および無作為化の少なくとも6か月前
• -以前のベバシズマブまたは他のVEGFまたは抗血管新生治療
• -PD-1、PD-L1、またはCTLA-4標的療法による以前の治療
• -ベースラインMRIスキャンでのグレード1以上のCNS出血の証拠
• -不十分に制御された高血圧（収縮期血圧≥160 mmHgおよび/または拡張期血圧≥100 mmHgとして定義）最初の研究治療の7日以内
• -高血圧クリーゼ、高血圧性脳症、可逆性後白質脳症症候群（RPLS）の既往;
• -消化管憩室炎、穿孔、または膿瘍の既往;
• -臨床的に重要な（すなわち、アクティブな）心血管疾患、たとえば、研究登録の6か月前までの脳血管障害、研究登録の6か月前までの心筋梗塞、不安定狭心症、ニューヨーク心臓協会（NYHA）グレードII以上のうっ血性心不全（ CHF)、または投薬によって制御されていない、またはプロトコル治療を妨害する可能性のある深刻な不整脈;
• -重大な血管疾患（例：外科的修復または最近の動脈血栓症を必要とする大動脈瘤） 研究治療開始前の6か月以内。 -以前の静脈血栓塞栓症≧NCI CTCAEグレード3 研究治療開始前の3か月以内;
• -無作為化前の1か月以内のグレード2以上の肺出血/喀血の病歴（エピソードごとに2.5 mL以上の真っ赤な血液として定義）;
• -遺伝性出血素因または出血のリスクのある重大な凝固障害の病歴または証拠（つまり、治療的抗凝固療法がない場合）;
• -現在または最近（研究登録から10日以内）に抗凝固剤を使用した研究者の意見では、被験者を出血の重大なリスクにさらします。 抗凝固剤の予防的使用は許可されています。
• -外科的処置（開腹生検、外科的切除、創傷修正、または体腔への侵入を含むその他の主要な手術を含む）または重大な外傷 28日以内の最初の研究治療、またはコース中の主要な外科的処置の必要性の予測研究;
• -軽微な外科的処置（例：最初の研究治療から7日以内の定位生検;最初の研究治療から2日以内の血管アクセス装置の配置）;
• -無作為化前6か月以内の頭蓋内膿瘍の病歴;
• -無作為化前の6か月以内の活動的な消化管出血の病歴;
• 深刻な、治癒していない創傷、活動性潰瘍、または未治療の骨折;
• -被験者は（ペースメーカーやICDデバイスなどの既存の病状のために）、頭部造影MRIを受けることを望まない
• -急性または慢性感染を示すB型肝炎ウイルス表面抗原（HBV sAg）または検出可能なC型肝炎ウイルスリボ核酸（HCV RNA）の陽性検査
• -ヒト免疫不全ウイルス（HIV）または既知の後天性免疫不全症候群（AIDS）の検査で陽性となった既知の病歴
• -モノクローナル抗体に対する重度の過敏反応の病歴
• デカドロン > 4 mg/日または同等のステロイドを必要とする患者