Nivolumab Plus Standarddosis Bevacizumab Versus Nivolumab Plus Lavdosis Bevacizumab i GBM

Inklusionskriterier:

• Skriftligt informeret samtykke og HIPAA-godkendelse opnået fra forsøgspersonen/juridisk repræsentant før udførelse af protokolrelaterede procedurer, herunder screeningsevalueringer
• Forsøgspersonerne skal være villige og i stand til at overholde planlagte besøg, behandlingsplan, laboratorietests og andre krav i undersøgelsen, herunder sygdomsvurdering ved MR.
• Histologisk bekræftet diagnose af supratentorial glioblastom
• Tidligere førstelinjebehandling med mindst strålebehandling
• Dokumenteret første tilbagefald af GBM ved diagnostisk biopsi eller kontrastforstærket magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) udført inden for 21 dage efter randomisering i henhold til RANO-kriterier.

• Hvis det første tilbagefald af GBM er dokumenteret ved MR, kræves et interval på mindst 12 uger efter afslutningen af ​​tidligere strålebehandling, medmindre der er enten:

  • histopatologisk bekræftelse af tilbagevendende tumor, eller
  • ny forbedring af MR uden for strålebehandlingsområdet
• Et interval på > 28 dage og fuld restitution (dvs. ingen igangværende sikkerhedsproblemer) fra kirurgisk resektion før randomisering.
• Karnofsky ydeevnestatus (KPS) på 70 eller højere (bilag 1)
• Forventet levetid > 12 uger
• Der skal sendes op til ti ufarvede objektglas med en tykkelse på 5 mikrometer eller en vævsblok, hvis der er væv tilgængeligt. Hvis vævet ikke er tilgængeligt, kræves der tilladelse fra hovedforsker før tilmelding
• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP,) skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimum følsomhed 25 IE/L eller tilsvarende enheder af HCG) inden for 1 dag før påbegyndelse af studielægemidlet
• Kvinder må ikke amme
• WOCBP skal bruge passende præventionsmetode(r) fra indskrivningstidspunktet for varigheden af ​​behandlingen med forsøgslægemidlet plus 5 halveringstider for undersøgelseslægemidlet plus 6 måneder efter afsluttet behandling for en behandlingsarm A (nivolumab) + standarddosis bevacizumab) og behandlingsarm B (nivolumab + lavdosis bevacizumab).
• Mænd, der er seksuelt aktive med WOCBP, skal bruge præventionsmetode såsom mandligt kondom med sæddræbende middel. Mænd, der får nivolumab, og som er seksuelt aktive med WOCBP, vil blive instrueret i at følge prævention i varigheden af ​​behandlingen med forsøgslægemidler plus 5 halveringstider af forsøgslægemidler plus 90 dage (varighed af sædomsætning) i en i alt 31 uger efter endt behandling.
• Kvinder, der ikke er i den fødedygtige alder (dvs. som er postmenopausale eller kirurgisk sterile samt azoospermiske mænd) behøver ikke prævention.
• Azoospermiske mænd og WOCBP, der kontinuerligt ikke er heteroseksuelt aktive, er undtaget fra krav om prævention.
• Efterforskere skal rådgive WOCBP og mandlige forsøgspersoner, der er seksuelt aktive med WOCBP, om vigtigheden af ​​graviditetsforebyggelse og implikationerne af en uventet graviditet. Efterforskere skal rådgive WOCBP og mandlige forsøgspersoner, der er seksuelt aktive med WOCBP, om brugen af ​​yderst effektive præventionsmetoder. Meget effektive præventionsmetoder har en fejlrate på < 1 % om året, når de anvendes konsekvent og korrekt.
• Som minimum skal forsøgspersoner acceptere at bruge to præventionsmetoder, hvor den ene metode er yderst effektiv, og den anden metode er enten meget effektiv eller mindre effektiv som angivet nedenfor:

• MEGET EFFEKTIVE PRÆVNINGSMETODER

  • Hormonelle præventionsmetoder, herunder kombinerede p-piller, vaginal ring, injicerbare præparater, implantater og intrauterine anordninger (IUD'er), såsom Mirena® af WOCBP-personer eller mandlige forsøgspersoners WOCBP-partner.
  • Ikke-hormonelle IUD'er, såsom ParaGard
  • Tubal ligering
  • Vasektomi.
  • Fuldstændig afholdenhed* ---*Fuldstændig afholdenhed er defineret som fuldstændig undgåelse af heteroseksuelt samleje og er en acceptabel form for prævention for alle undersøgelseslægemidler. Forsøgspersoner, der vælger fuldstændig afholdenhed, er ikke forpligtet til at bruge en anden præventionsmetode, men kvindelige forsøgspersoner skal fortsat have graviditetstest. Acceptable alternative metoder til højeffektiv prævention skal diskuteres i tilfælde af, at forsøgspersonen vælger at give afkald på fuldstændig afholdenhed.

• MINDRE EFFEKTIVE PRÆVNINGSMETODER

  • Diafragma med sæddræbende middel
  • Cervikal hætte med spermicid
  • Vaginal svamp
  • Kondom til mænd uden sæddræbende middel*
  • Progestin-piller af WOCBP-personer eller mandlige forsøgspersoners WOCBP-partner
  • Kondom til kvinder* ---* Et kondom for mænd og kvinder må ikke bruges sammen

• Women of Child Bearing Potential (WOCBP)

  --En kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP) er defineret som enhver kvinde, der har oplevet menarche, og som ikke har gennemgået kirurgisk sterilisering (hysterektomi eller bilateral oophorektomi) og ikke er postmenopausal. Menopause er defineret som 12 måneders amenoré hos en kvinde over 45 år i fravær af andre biologiske eller fysiologiske årsager. Derudover skal kvinder under 55 år have et serum follikelstimulerende hormon (FSH) niveau > 40mIU/ml for at bekræfte overgangsalderen.*

  ---*Kvinder behandlet med hormonsubstitutionsterapi (HRT) har sandsynligvis kunstigt undertrykte FSH-niveauer og kan kræve en udvaskningsperiode for at opnå et fysiologisk FSH-niveau. Varigheden af ​​udvaskningsperioden er en funktion af den anvendte type HRT. Varigheden af ​​udvaskningsperioden nedenfor er foreslåede retningslinjer, og efterforskerne bør bruge deres dømmekraft til at kontrollere serum-FSH-niveauer. Hvis serum-FSH-niveauet er > 40 mIU/ml på noget tidspunkt i udvaskningsperioden, kan kvinden betragtes som postmenopausal:

  • 1 uge minimum for vaginale hormonprodukter (ringe, cremer, geler)
  • 4 uger minimum for transdermale produkter
  • Minimum 8 uger for orale produkter
• Andre parenterale produkter kan kræve udvaskningsperioder så lange som 6 måneder. Hvert af kriterierne i tjeklisten, der følger, skal være opfyldt, for at en patient kan anses for at være kvalificeret til denne undersøgelse. Brug tjeklisten til at bekræfte en patients berettigelse. Tjeklisten skal udfyldes for hver patient og skal være underskrevet og dateret af den behandlende læge.

• Restitution fra de toksiske virkninger af tidligere behandling med en minimumstid på:

  • (≥) Der gik 28 dage fra administrationen af ​​ethvert forsøgsmiddel
  • (≥) Der gik 28 dage fra indgivelsen af ​​tidligere cytotoksiske midler, undtagen
  • (≥)14 dage fra vincristin, ≥ 21 dage fra procarbazin og ≥ 42 dage fra
  • nitrourea
  • (≥) 14 dage forløbet fra administration af et ikke-cytotoksisk middel (f.eks. interferon, tamoxifen, thalidomid, cis-retinsyre)

• Screening/baseline laboratorieværdier skal opfylde følgende kriterier (ved brug af CTCAE v5.0):

  • WBC ≥ 2000/uL
  • Neutrofiler ≥ 1500/uL
  • Blodplader ≥ 100x103/uL
  • Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL

  • Serumkreatinin < 1,5 x ULN eller kreatininclearance (CrCl) > 40 ml/min (ved brug af Cockcroft-Gault-formlen)

    • Kvinde CrCl = (140 - alder i år) x vægt i kg x 0,85 /72 x serumkreatinin i mg/dL
    • Han CrCl = (140 - alder i år) x vægt i kg x 1,00/72 x serumkreatinin i mg/dL
  • AST ≤ 3x ULN
  • ALT≤ 3x ULN
  • Graviditetstest (serum)
  • Bilirubin ≤ 1,5x ULN (undtagen forsøgspersoner med Gilbert syndrom, som kan have
  • Total bilirubin < 3,0 mg/dL)

Ekskluderingskriterier:

• Mere end to gentagelser af GBM
• Tilstedeværelse af ekstrakraniel metastatisk, signifikant leptomeningeal sygdom eller tumorer primært lokaliseret til hjernestammen eller rygmarven.
• Enhver alvorlig eller ukontrolleret medicinsk lidelse, der efter investigatorens mening kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af undersøgelseslægemidler, forringe forsøgspersonens evne til at modtage protokolbehandling eller forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater.
• Personer med aktiv, kendt eller mistænkt autoimmun sygdom. Personer med vitiligo, type I diabetes mellitus, resterende hypothyroidisme på grund af autoimmun tilstand, der kun kræver hormonudskiftning, psoriasis, der ikke kræver kronisk og systemisk immunsuppressiv behandling, eller tilstande, der ikke forventes at gentage sig uden en ekstern trigger, tillades tilmeldt. Forsøgspersoner har enhver anden tilstand, der kræver systemisk behandling med kortikosteroider eller andre immunsuppressive midler inden for 14 dage. Inhalerede eller topiske steroider og binyreudskiftningsdoser >10 mg dagligt prednisonækvivalent er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom
• Tidligere strålebehandling med alt andet end standard strålebehandling (dvs. fokalt rettet stråling) administreret som førstelinjebehandling.
• Tidligere behandling med carmustin wafer undtagen når det administreres som førstelinjebehandling og mindst 6 måneder før randomisering
• Tidligere bevacizumab eller anden VEGF eller anti-angiogene behandling
• Tidligere behandling med en PD-1, PD-L1 eller CTLA-4 målrettet behandling
• Evidens for > Grad 1 CNS-blødning på baseline MR-scanningen
• Utilstrækkeligt kontrolleret hypertension (defineret som systolisk blodtryk ≥160 mmHg og/eller diastolisk blodtryk ≥100 mmHg) inden for 7 dage efter første undersøgelsesbehandling
• Tidligere hypertensiv krise, hypertensiv encefalopati, reversibelt posterior leukoencefalopatisyndrom (RPLS);
• Tidligere anamnese med gastrointestinal diverticulitis, perforation eller byld;
• Klinisk signifikant (dvs. aktiv) kardiovaskulær sygdom, for eksempel cerebrovaskulære ulykker ≤ 6 måneder før studieindskrivning, myokardieinfarkt ≤ 6 måneder før studieindskrivning, ustabil angina, New York Heart Association (NYHA) grad II eller større kongestiv hjertesvigt ( CHF), eller alvorlig hjertearytmi ukontrolleret af medicin eller potentielt forstyrrende protokolbehandling;
• Betydelig vaskulær sygdom (f.eks. aortaaneurisme, der kræver kirurgisk reparation eller nylig arteriel trombose) inden for 6 måneder før start af undersøgelsesbehandling. Enhver tidligere venøs tromboemboli ≥ NCI CTCAE Grad 3 inden for 3 måneder før start af undersøgelsesbehandling;
• Anamnese med pulmonal blødning/hæmoptyse ≥ grad 2 (defineret som ≥ 2,5 ml lysende rødt blod pr. episode) inden for 1 måned før randomisering;
• Anamnese eller tegn på arvelig blødende diatese eller signifikant koagulopati med risiko for blødning (dvs. i fravær af terapeutisk antikoagulering);
• Aktuel eller nylig (inden for 10 dage efter tilmelding til undersøgelsen) brug af antikoagulantia, som efter investigatorens mening ville udsætte forsøgspersonen i betydelig risiko for blødning. Profylaktisk brug af antikoagulantia er tilladt;
• Kirurgisk procedure (herunder åben biopsi, kirurgisk resektion, sårrevision eller enhver anden større operation, der involverer indtrængen i et kropshulrum) eller betydelig traumatisk skade inden for 28 dage før første undersøgelsesbehandling eller forventning om behov for større kirurgisk indgreb i løbet af Studiet;
• Mindre kirurgisk procedure (f.eks. stereotaktisk biopsi inden for 7 dage efter første undersøgelsesbehandling; placering af en vaskulær adgangsanordning inden for 2 dage efter første undersøgelsesbehandling);
• Anamnese med intrakraniel byld inden for 6 måneder før randomisering;
• Anamnese med aktiv gastrointestinal blødning inden for 6 måneder før randomisering;
• Alvorligt, ikke-helende sår, aktivt sår eller ubehandlet knoglebrud;
• Forsøgspersoner, der er ude af stand (på grund af eksisterende medicinsk tilstand, f.eks. pacemaker eller ICD-enhed) eller uvillige til at få en MRI-forstærket hovedkontrast
• Positiv test for hepatitis B virus overfladeantigen (HBV sAg) eller påviselig hepatitis C virus ribonukleinsyre (HCV RNA), der indikerer akut eller kronisk infektion
• Kendt historie med testning positiv for humant immundefektvirus (HIV) eller kendt erhvervet immundefektsyndrom (AIDS)
• Anamnese med alvorlig overfølsomhedsreaktion over for ethvert monoklonalt antistof
• Patienter, der kræver decadron > 4 mg/dag eller tilsvarende steroider