Nivolumab Plus Dose Padrão Bevacizumab Versus Nivolumab Plus Dose Baixa Bevacizumab em GBM

Critério de inclusão:

• Consentimento informado por escrito e autorização da HIPAA obtidos do sujeito/representante legal antes de realizar qualquer procedimento relacionado ao protocolo, incluindo avaliações de triagem
• Os indivíduos devem estar dispostos e aptos a cumprir as consultas agendadas, cronograma de tratamento, testes laboratoriais e outros requisitos do estudo, incluindo avaliação da doença por ressonância magnética.
• Diagnóstico confirmado histologicamente de glioblastoma supratentorial
• Tratamento anterior de primeira linha com pelo menos radioterapia
• Primeira recorrência documentada de GBM por biópsia diagnóstica ou ressonância magnética (MRI) com contraste realçado realizada dentro de 21 dias após a randomização de acordo com os critérios RANO.

• Se a primeira recorrência de GBM for documentada por ressonância magnética, é necessário um intervalo de pelo menos 12 semanas após o término da radioterapia anterior, a menos que haja:

  • confirmação histopatológica de tumor recorrente, ou
  • novo aprimoramento na ressonância magnética fora do campo de tratamento de radioterapia
• Um intervalo de > 28 dias e recuperação total (ou seja, sem problemas de segurança contínuos) da ressecção cirúrgica antes da randomização.
• Status de desempenho de Karnofsky (KPS) de 70 ou superior (Apêndice 1)
• Expectativa de vida > 12 semanas
• Se o tecido estiver disponível, será necessário enviar até dez lâminas não coradas de 5 mícrons de espessura ou um bloco de tecido. Se o tecido não estiver disponível, as permissões do investigador principal são necessárias antes da inscrição
• Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP,) devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de HCG) dentro de 1 dia antes do início do medicamento do estudo
• As mulheres não devem estar amamentando
• WOCBP deve usar método(s) apropriado(s) de contracepção desde o momento da inscrição para a duração do tratamento com o(s) medicamento(s) do estudo mais 5 meias-vidas do(s) medicamento(s) do estudo mais 6 meses após a conclusão do tratamento para um braço de tratamento A (nivolumab + dose padrão de bevacizumabe) e braço de tratamento B (nivolumabe + dose baixa de bevacizumabe).
• Homens sexualmente ativos com WOCBP devem usar métodos contraceptivos, como preservativo masculino com espermicida. Os homens que recebem nivolumab e que são sexualmente ativos com WOCBP serão instruídos a aderir à contracepção durante o tratamento com o(s) medicamento(s) do estudo mais 5 meias-vidas do(s) medicamento(s) do estudo mais 90 dias (duração da renovação do esperma) por um total de 31 semanas após a conclusão do tratamento.
• As mulheres que não têm potencial para engravidar (ou seja, que estão na pós-menopausa ou cirurgicamente estéreis, assim como os homens azoospérmicos) não precisam de contracepção.
• Homens azoospérmicos e WOCBP que são continuamente não heterossexualmente ativos estão isentos de requisitos contraceptivos.
• Os investigadores devem aconselhar WOCBP e indivíduos do sexo masculino que são sexualmente ativos com WOCBP sobre a importância da prevenção da gravidez e as implicações de uma gravidez inesperada. Os investigadores devem aconselhar o WOCBP e indivíduos do sexo masculino que são sexualmente ativos com WOCBP sobre o uso de métodos contraceptivos altamente eficazes. Métodos contraceptivos altamente eficazes têm uma taxa de falha de < 1% ao ano quando usados ​​de forma consistente e correta.
• No mínimo, os participantes devem concordar com o uso de dois métodos de contracepção, sendo um método altamente eficaz e o outro método altamente eficaz ou menos eficaz, conforme listado abaixo:

• MÉTODOS DE CONTRACEPÇÃO ALTAMENTE EFICAZES

  • Métodos hormonais de contracepção, incluindo pílulas anticoncepcionais orais combinadas, anel vaginal, injetáveis, implantes e dispositivos intrauterinos (DIUs) como Mirena® por indivíduos WOCBP ou parceiro WOCBP masculino do indivíduo.
  • DIUs não hormonais, como ParaGard
  • Laqueadura tubária
  • Vasectomia.
  • Abstinência Completa* ---*A abstinência completa é definida como a abstinência completa de relações sexuais heterossexuais e é uma forma aceitável de contracepção para todos os medicamentos do estudo. Indivíduos que optam pela abstinência total não são obrigados a usar um segundo método contraceptivo, mas as mulheres devem continuar a fazer testes de gravidez. Métodos alternativos aceitáveis ​​de contracepção altamente eficazes devem ser discutidos caso o sujeito opte por renunciar à abstinência completa.

• MÉTODOS DE CONTRACEPÇÃO MENOS EFICAZES

  • Diafragma com espermicida
  • Capuz cervical com espermicida
  • esponja vaginal
  • Preservativo Masculino sem espermicida*
  • Pílulas somente de progestógeno por indivíduos WOCBP ou parceiro WOCBP masculino do indivíduo
  • Preservativo Feminino* ---*Um preservativo masculino e feminino não devem ser usados ​​juntos

• Mulheres com Potencial para Ter Filhos (WOCBP)

  --Uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP) é definida como qualquer mulher que tenha tido menarca e que não tenha sido submetida a esterilização cirúrgica (histerectomia ou ooforectomia bilateral) e que não esteja na pós-menopausa. A menopausa é definida como 12 meses de amenorréia em uma mulher com mais de 45 anos de idade, na ausência de outras causas biológicas ou fisiológicas. Além disso, mulheres com menos de 55 anos devem ter um nível sérico de hormônio folículo estimulante (FSH) > 40mIU/mL para confirmar a menopausa.*

  ---*Mulheres tratadas com terapia de reposição hormonal (TRH) provavelmente terão níveis de FSH artificialmente suprimidos e podem exigir um período de washout para obter um nível fisiológico de FSH. A duração do período de washout é uma função do tipo de HRT usado. A duração do período de washout abaixo são diretrizes sugeridas e os investigadores devem usar seu julgamento ao verificar os níveis séricos de FSH. Se o nível sérico de FSH for > 40 mIU/ml em qualquer momento durante o período de washout, a mulher pode ser considerada na pós-menopausa:

  • Mínimo de 1 semana para produtos hormonais vaginais (anéis, cremes, géis)
  • Mínimo de 4 semanas para produtos transdérmicos
  • Mínimo de 8 semanas para produtos orais
• Outros produtos parenterais podem exigir períodos de washout de até 6 meses. Cada um dos critérios da lista de verificação a seguir deve ser atendido para que um paciente seja considerado elegível para este estudo. Use a lista de verificação para confirmar a elegibilidade de um paciente. A lista de verificação deve ser preenchida para cada paciente e deve ser assinada e datada pelo médico assistente.

• Recuperação dos efeitos tóxicos da terapia anterior, com um tempo mínimo de:

  • (≥) 28 dias decorridos desde a administração de qualquer agente experimental
  • (≥) 28 dias decorridos desde a administração de quaisquer agentes citotóxicos anteriores, exceto
  • (≥) 14 dias de vincristina, ≥ 21 dias de procarbazina e ≥ 42 dias de
  • nitrosureias
  • (≥) 14 dias decorridos desde a administração de qualquer agente não citotóxico (por exemplo, interferon, tamoxifeno, talidomida, ácido cis-retinóico)

• Os valores laboratoriais de triagem/linha de base devem atender aos seguintes critérios (usando CTCAE v5.0):

  • WBC ≥ 2000/uL
  • Neutrófilos ≥ 1500/uL
  • Plaquetas ≥ 100x103/uL
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL

  • Creatinina sérica < 1,5 x LSN ou depuração de creatinina (CrCl) > 40 mL/min (usando a fórmula de Cockcroft-Gault)

    • CrCl feminino = (140 - idade em anos) x peso em kg x 0,85 /72 x creatinina sérica em mg/dL
    • CrCl masculino = (140 - idade em anos) x peso em kg x 1,00/72 x creatinina sérica em mg/dL
  • AST ≤ 3x LSN
  • ALT≤ 3x LSN
  • Teste de gravidez (soro)
  • Bilirrubina ≤ 1,5x LSN (exceto indivíduos com Síndrome de Gilbert, que podem ter
  • Bilirrubina total < 3,0 mg/dL)

Critério de exclusão:

• Mais de duas recorrências de GBM
• Presença de doença leptomeníngea significativa, metastática extracraniana ou tumores localizados principalmente no tronco cerebral ou na medula espinhal.
• Qualquer distúrbio médico grave ou não controlado que, na opinião do investigador, possa aumentar o risco associado à participação no estudo ou à administração do medicamento do estudo, prejudicar a capacidade do sujeito de receber terapia de protocolo ou interferir na interpretação dos resultados do estudo.
• Indivíduos com doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita. Indivíduos com vitiligo, diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo residual devido a condição autoimune que requer apenas reposição hormonal, psoríase que não requer tratamento imunossupressor crônico e sistêmico ou condições sem expectativa de recorrência na ausência de um gatilho externo podem se inscrever. Os indivíduos têm qualquer outra condição que requeira tratamento sistêmico com corticosteróides ou outros agentes imunossupressores em 14 dias. Esteroides tópicos ou inalatórios e doses de reposição adrenal >10 mg diários equivalentes à prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa
• Radioterapia anterior com outra terapia diferente de radioterapia padrão (ou seja, radiação focalmente direcionada) administrada como terapia de primeira linha.
• Tratamento anterior com wafer de carmustina, exceto quando administrado como tratamento de primeira linha e pelo menos 6 meses antes da randomização
• Bevacizumabe anterior ou outro VEGF ou tratamento antiangiogênico
• Tratamento anterior com uma terapia direcionada para PD-1, PD-L1 ou CTLA-4
• Evidência de > Grau 1 hemorragia do SNC na linha de base da ressonância magnética
• Hipertensão inadequadamente controlada (definida como pressão arterial sistólica ≥160 mmHg e/ou pressão arterial diastólica ≥100 mmHg) dentro de 7 dias após o primeiro tratamento do estudo
• História prévia de crise hipertensiva, encefalopatia hipertensiva, síndrome de leucoencefalopatia posterior reversível (SLPR);
• História prévia de diverticulite gastrointestinal, perfuração ou abscesso;
• Doença cardiovascular clinicamente significativa (ou seja, ativa), por exemplo, acidentes vasculares cerebrais ≤ 6 meses antes da inscrição no estudo, infarto do miocárdio ≤ 6 meses antes da inscrição no estudo, angina instável, Grau II da New York Heart Association (NYHA) ou insuficiência cardíaca congestiva maior ( ICC) ou arritmia cardíaca grave não controlada por medicação ou potencialmente interferindo no protocolo de tratamento;
• Doença vascular significativa (por exemplo, aneurisma da aorta que requer reparo cirúrgico ou trombose arterial recente) dentro de 6 meses antes do início do tratamento do estudo. Qualquer tromboembolismo venoso anterior ≥ NCI CTCAE Grau 3 dentro de 3 meses antes do início do tratamento do estudo;
• História de hemorragia pulmonar/hemoptise ≥ grau 2 (definida como ≥ 2,5 mL de sangue vermelho brilhante por episódio) dentro de 1 mês antes da randomização;
• Histórico ou evidência de diátese hemorrágica hereditária ou coagulopatia significativa com risco de sangramento (ou seja, na ausência de anticoagulação terapêutica);
• Uso atual ou recente (dentro de 10 dias da inscrição no estudo) de anticoagulantes que, na opinião do investigador, colocariam o sujeito em risco significativo de sangramento. O uso profilático de anticoagulantes é permitido;
• Procedimento cirúrgico (incluindo biópsia aberta, ressecção cirúrgica, revisão da ferida ou qualquer outra cirurgia importante envolvendo a entrada em uma cavidade corporal) ou lesão traumática significativa dentro de 28 dias antes do primeiro tratamento do estudo, ou antecipação da necessidade de procedimento cirúrgico importante durante o curso de o estudo;
• Procedimento cirúrgico menor (por exemplo, biópsia estereotáxica dentro de 7 dias do primeiro tratamento do estudo; colocação de um dispositivo de acesso vascular dentro de 2 dias do primeiro tratamento do estudo);
• História de abscesso intracraniano nos 6 meses anteriores à randomização;
• História de sangramento gastrointestinal ativo dentro de 6 meses antes da randomização;
• Ferida grave que não cicatriza, úlcera ativa ou fratura óssea não tratada;
• Indivíduos incapazes (devido a condição médica existente, por exemplo, marca-passo ou dispositivo CDI) ou que não desejam fazer uma ressonância magnética com contraste de cabeça
• Teste positivo para antígeno de superfície do vírus da hepatite B (HBV sAg) ou ácido ribonucléico detectável do vírus da hepatite C (HCV RNA) indicando infecção aguda ou crônica
• História conhecida de teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome da imunodeficiência adquirida conhecida (AIDS)
• História de reação de hipersensibilidade grave a qualquer anticorpo monoclonal
• Pacientes que requerem decadron > 4 mg/dia ou equivalente de esteroides