GBM에서 니볼루맙 플러스 표준 용량 베바시주맙 대 니볼루맙 플러스 저용량 베바시주맙

포함 기준:

• 스크리닝 평가를 포함하여 프로토콜 관련 절차를 수행하기 전에 피험자/법정 대리인으로부터 얻은 서면 동의서 및 HIPAA 승인
• 피험자는 예정된 방문, 치료 일정, 실험실 테스트 및 MRI에 의한 질병 평가를 포함한 연구의 기타 요구 사항을 준수할 의지와 능력이 있어야 합니다.
• 천막상 교모세포종의 조직학적으로 확인된 진단
• 최소 방사선 요법을 사용한 이전의 1차 치료
• RANO 기준에 따라 무작위 배정 후 21일 이내에 수행된 진단 생검 또는 조영 증강 자기 공명 영상(MRI)에 의해 문서화된 GBM의 첫 번째 재발.

• GBM의 첫 번째 재발이 MRI에 의해 기록된 경우 다음 중 하나가 없는 한 이전 방사선 요법 종료 후 최소 12주의 간격이 필요합니다.

  • 재발성 종양의 조직병리학적 확인, 또는
  • 방사선 치료 분야 이외의 MRI에 대한 새로운 개선
• > 28일의 간격 및 무작위화 이전의 외과적 절제로부터 완전한 회복(즉, 진행 중인 안전 문제 없음).
• Karnofsky 성능 상태(KPS) 70 이상(부록 1)
• 기대 수명 > 12주
• 5미크론 두께의 염색되지 않은 슬라이드 최대 10개 또는 조직이 있는 경우 조직 블록을 보내야 합니다. 조직을 사용할 수 없는 경우 등록 전에 주임 조사자의 허가가 필요합니다.
• 가임기 여성(WOCBP,)은 연구 약물 시작 전 1일 이내에 혈청 또는 소변 임신 검사(최소 민감도 25 IU/L 또는 동등한 단위의 HCG)가 음성이어야 합니다.
• 여성은 모유수유를 해서는 안됩니다
• WOCBP는 등록 시점부터 연구 약물(들)을 사용한 치료 기간 + 연구 약물(들)의 5반감기 + 치료 부문 A(니볼루맙)에 대한 치료 완료 후 6개월 동안 적절한 피임 방법(들)을 사용해야 합니다. + 표준 용량 베바시주맙) 및 치료 부문 B(니볼루맙 + 저용량 베바시주맙).
• WOCBP로 성적으로 활발한 남성은 살정제가 함유된 남성용 콘돔과 같은 피임 방법을 사용해야 합니다. 니볼루맙을 받고 WOCBP로 성적으로 활동적인 남성은 연구 약물(들)에 의한 치료 기간 + 연구 약물(들)의 5 반감기 + 90일(정자 교체 기간) 동안 피임을 준수하도록 지시받을 것입니다. 치료 완료 후 총 31주.
• 가임 여성이 아닌 여성(즉, 폐경 후 또는 외과적 불임 및 무정자 남성)은 피임이 필요하지 않습니다.
• 지속적으로 이성애 활동을 하지 않는 무정자 남성 및 WOCBP는 피임 요건에서 면제됩니다.
• 조사자는 임신 예방의 중요성과 예기치 않은 임신의 의미에 대해 WOCBP 및 WOCBP와 성적으로 활동적인 남성 피험자를 상담해야 합니다. 조사자는 WOCBP 및 WOCBP와 성적으로 활동적인 남성 피험자에게 매우 효과적인 피임 방법 사용에 대해 조언해야 합니다. 매우 효과적인 피임 방법은 일관되고 올바르게 사용될 경우 실패율이 연간 1% 미만입니다.
• 피험자는 최소한 두 가지 피임 방법 사용에 동의해야 합니다. 한 방법은 매우 효과적이며 다른 방법은 다음과 같이 매우 효과적이거나 덜 효과적입니다.

• 매우 효과적인 피임법

  • WOCBP 피험자 또는 남성 피험자의 WOCBP 파트너에 의한 Mirena®와 같은 복합 경구 피임약, 질 링, 주사제, 임플란트 및 자궁내 장치(IUD)를 포함한 호르몬 피임법.
  • ParaGard와 같은 비호르몬 IUD
  • 난관 결찰
  • 정관수술.
  • 완전 금욕* ---*완전 금욕은 이성애 성교를 완전히 피하는 것으로 정의되며 모든 연구 약물에 허용되는 피임 형태입니다. 완전한 금욕을 선택한 피험자는 두 번째 피임 방법을 사용할 필요가 없지만 여성 피험자는 계속해서 임신 검사를 받아야 합니다. 피험자가 완전한 금욕을 포기하기로 선택한 경우 매우 효과적인 피임법의 허용 가능한 대체 방법에 대해 논의해야 합니다.

• 덜 효과적인 피임법

  • 살정제 함유 다이어프램
  • 살정제 함유 자궁 경부 캡
  • 질 스폰지
  • 살정제 없는 남성용 콘돔*
  • WOCBP 피험자 또는 남성 피험자의 WOCBP 파트너에 의한 프로게스틴 전용 알약
  • 여성용 콘돔* ---*남성용 및 여성용 콘돔을 함께 사용해서는 안 됩니다.

• 가임기 여성(WOCBP)

  --가임기 여성(WOCBP)은 초경을 경험하고 외과적 불임 수술(자궁절제술 또는 양측 난소절제술)을 받지 않았으며 폐경 후가 아닌 모든 여성으로 정의됩니다. 폐경은 다른 생물학적 또는 생리학적 원인 없이 45세 이상의 여성에서 12개월 동안의 무월경으로 정의됩니다. 또한 55세 미만의 여성은 폐경을 확인하기 위해 혈청 난포자극호르몬(FSH) 수치 > 40mIU/mL를 가져야 합니다.*

  ---*호르몬 대체 요법(HRT)으로 치료받은 여성은 인위적으로 FSH 수치를 억제할 가능성이 높으며 생리학적 FSH 수치를 얻기 위해 휴약 기간이 필요할 수 있습니다. 세척 기간의 지속 시간은 사용된 HRT 유형의 함수입니다. 아래의 휴약 기간은 제안된 지침이며 연구자는 혈청 FSH 수준을 확인하는 데 있어 판단을 사용해야 합니다. 세척 기간 중 언제라도 혈청 FSH 수치가 > 40 mIU/ml이면 여성은 폐경 후로 간주될 수 있습니다.

  • 질 호르몬 제품(링, 크림, 젤)의 경우 최소 1주일
  • 경피 제품의 경우 최소 4주
  • 구강 제품의 경우 최소 8주
• 다른 비경구 제품은 6개월의 휴약 기간이 필요할 수 있습니다. 환자가 이 연구에 적격한 것으로 간주되려면 다음 체크리스트의 각 기준이 충족되어야 합니다. 체크리스트를 사용하여 환자의 적격성을 확인하십시오. 체크리스트는 각 환자에 대해 작성해야 하며 담당 의사가 서명하고 날짜를 기입해야 합니다.

• 다음과 같은 최소 시간으로 이전 요법의 독성 효과로부터 회복:

  • (≥) 시험용 제제 투여 후 28일이 경과한 경우
  • (≥) 다음을 제외하고 이전 세포 독성 제제의 투여로부터 28일이 경과한 경우
  • (≥) 빈크리스틴 14일, 프로카바진 ≥ 21일, 프로카바진 ≥ 42일
  • 니트로수레아
  • (≥) 임의의 비세포독성제(예: 인터페론, 타목시펜, 탈리도마이드, 시스-레티노산)의 투여로부터 14일이 경과한 경우

• 스크리닝/기준 실험실 값은 다음 기준을 충족해야 합니다(CTCAE v5.0 사용).

  • WBC ≥ 2000/uL
  • 호중구 ≥ 1500/uL
  • 혈소판 ≥ 100x103/uL
  • 헤모글로빈 ≥ 9.0g/dL

  • 혈청 크레아티닌 < 1.5 x ULN 또는 크레아티닌 청소율(CrCl) > 40mL/분(Cockcroft-Gault 공식 사용)

    • 여성 CrCl = (140 - 나이) x 체중(kg) x 0.85 /72 x 혈청 크레아티닌(mg/dL)
    • 남성 CrCl = (140 - 연령) x 체중(kg) x 1.00/72 x 혈청 크레아티닌(mg/dL)
  • AST ≤ 3x ULN
  • ALT≤ 3x ULN
  • 임신 검사(혈청)
  • 빌리루빈 ≤ 1.5x ULN(길버트 증후군이 있는 피험자는 제외)
  • 총 빌리루빈 < 3.0mg/dL)

제외 기준:

• 2회 이상의 GBM 재발
• 주로 뇌간 또는 척수에 국한된 두개외 전이성, 심각한 연수막 질환 또는 종양의 존재.
• 연구자의 의견에 따라 연구 참여 또는 연구 약물 투여와 관련된 위험을 증가시킬 수 있거나, 프로토콜 요법을 받는 피험자의 능력을 손상시키거나, 연구 결과의 해석을 방해할 수 있는 임의의 심각하거나 통제되지 않는 의학적 장애.
• 활동성, 알려지거나 의심되는 자가면역 질환이 있는 피험자. 백반증, 제1형 진성 당뇨병, 호르몬 대체만 필요한 자가면역 상태로 인한 잔류 갑상선 기능 저하증, 만성 및 전신 면역억제 치료가 필요하지 않은 건선 또는 외부 트리거 없이 재발할 것으로 예상되지 않는 상태가 있는 피험자는 등록이 허용됩니다. 피험자는 14일 이내에 코르티코스테로이드 또는 기타 면역억제제로 전신 치료를 필요로 하는 기타 상태를 가집니다. 흡입 또는 국소 스테로이드 및 부신 대체 용량 >10mg 매일 프레드니손 등가물은 활동성 자가면역 질환이 없는 경우 허용됩니다.
• 1차 요법으로 시행된 표준 방사선 요법(즉, 국소 방사선 요법) 이외의 것을 사용한 이전 방사선 요법.
• 1차 치료로 투여된 경우와 무작위 배정 최소 6개월 전을 제외하고 카르무스틴 웨이퍼로 이전 치료
• 이전 베바시주맙 또는 기타 VEGF 또는 항혈관신생 치료
• PD-1, PD-L1 또는 CTLA-4 표적 요법을 사용한 이전 치료
• 기준선 MRI 스캔에서 1등급 이상의 CNS 출혈의 증거
• 부적절하게 조절된 고혈압(수축기 혈압 ≥160mmHg 및/또는 이완기 혈압 ≥100mmHg으로 정의됨), 첫 연구 치료 7일 이내
• 고혈압 위기, 고혈압성 뇌병증, 가역적 후백질뇌병증 증후군(RPLS)의 이전 병력;
• 위장 게실염, 천공 또는 농양의 이전 병력;
• 임상적으로 유의한(즉, 활동성) 심혈관 질환, 예를 들어 연구 등록 전 6개월 이하의 뇌혈관 사고, 연구 등록 전 6개월 이하의 심근 경색증, 불안정 협심증, 뉴욕 심장 협회(NYHA) 등급 II 이상의 울혈성 심부전( CHF), 또는 약물로 조절되지 않거나 프로토콜 치료를 잠재적으로 방해하는 심각한 심장 부정맥;
• 연구 치료 시작 전 6개월 이내의 중대한 혈관 질환(예: 외과적 치료가 필요한 대동맥류 또는 최근 동맥 혈전증). 연구 치료 시작 전 3개월 이내에 임의의 이전 정맥 혈전색전증 ≥ NCI CTCAE 등급 3;
• 무작위화 전 1개월 이내에 폐출혈/객혈 ≥ 등급 2(회당 ≥ 2.5mL 선홍색 혈액으로 정의됨)의 병력;
• 유전성 출혈 체질 또는 출혈 위험이 있는 유의한 응고병증의 병력 또는 증거(즉, 치료적 항응고제가 없는 경우)
• 현재 또는 최근(연구 등록 10일 이내) 항응고제의 사용은 조사자의 의견에 따라 피험자를 상당한 출혈 위험에 놓이게 합니다. 항응고제의 예방적 사용은 허용됩니다.
• 첫 번째 연구 치료 전 28일 이내에 외과적 절차(개방 생검, 외과적 절제, 상처 교정 또는 체강 진입을 수반하는 기타 주요 수술 포함) 또는 중대한 외상성 손상, 또는 치료 과정 동안 주요 수술이 필요할 것으로 예상되는 경우 연구;
• 경미한 수술 절차(예: 첫 연구 치료 7일 이내의 정위 생검; 첫 연구 치료 2일 이내 혈관 접근 장치 배치);
• 무작위 배정 전 6개월 이내에 두개내 농양의 병력;
• 무작위화 전 6개월 이내에 활동성 위장관 출혈의 병력;
• 심각하고 치유되지 않는 상처, 활동성 궤양 또는 치료되지 않은 골절;
• 머리 조영기 또는 ICD 장치와 같은 기존의 의학적 상태로 인해 불가능하거나 두부 조영 증강 MRI를 원하지 않는 피험자
• 급성 또는 만성 감염을 나타내는 B형 간염 바이러스 표면 항원(HBV sAg) 또는 검출 가능한 C형 간염 바이러스 리보핵산(HCV RNA)에 대한 양성 검사
• 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 또는 알려진 후천성 면역결핍 증후군(AIDS)에 대해 양성 반응을 보인 알려진 병력
• 단클론 항체에 대한 중증 과민 반응의 병력
• 데카드론 > 4 mg/일 또는 이에 상응하는 스테로이드가 필요한 환자