Nivolumab Plus Standarddos Bevacizumab kontra Nivolumab Plus Lågdos Bevacizumab i GBM

Inklusionskriterier:

• Skriftligt informerat samtycke och HIPAA-tillstånd erhållits från försökspersonen/juridisk företrädare innan några protokollrelaterade procedurer utförs, inklusive screeningutvärderingar
• Försökspersonerna måste vara villiga och kunna följa schemalagda besök, behandlingsschema, laboratorietester och andra krav i studien, inklusive sjukdomsbedömning med MRT.
• Histologiskt bekräftad diagnos av supratentoriellt glioblastom
• Tidigare förstahandsbehandling med minst strålbehandling
• Dokumenterat första återfall av GBM genom diagnostisk biopsi eller kontrastförstärkt magnetisk resonanstomografi (MRT) utförd inom 21 dagar efter randomisering enligt RANO-kriterier.

• Om första recidiv av GBM dokumenteras med MRT krävs ett intervall på minst 12 veckor efter avslutad tidigare strålbehandling såvida det inte finns något av:

  • histopatologisk bekräftelse av återkommande tumör, eller
  • ny förbättring av MR utanför strålbehandlingsområdet
• Ett intervall på > 28 dagar och fullständig återhämtning (d.v.s. inga pågående säkerhetsproblem) från kirurgisk resektion före randomisering.
• Karnofsky prestandastatus (KPS) på 70 eller högre (bilaga 1)
• Förväntad livslängd > 12 veckor
• Upp till tio ofärgade objektglas med en tjocklek på 5 mikron eller ett vävnadsblock kommer att behöva skickas om vävnad finns tillgänglig. Om vävnaden inte är tillgänglig krävs tillstånd från chefsutredaren före registreringen
• Kvinnor i fertil ålder (WOCBP,) måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest (minsta känslighet 25 IE/L eller motsvarande enheter HCG) inom 1 dag innan studieläkemedlet påbörjas
• Kvinnor får inte amma
• WOCBP måste använda lämplig(a) preventivmetod(er) från tidpunkten för inskrivningen under hela behandlingen med studieläkemedlet (er) plus 5 halveringstider för studieläkemedlet (er) plus 6 månader efter avslutad behandling för en behandlingsarm A (nivolumab) + standarddos bevacizumab) och behandlingsarm B (nivolumab + lågdos bevacizumab).
• Män som är sexuellt aktiva med WOCBP måste använda preventivmetoder såsom manlig kondom med spermiedödande medel. Män som får nivolumab och som är sexuellt aktiva med WOCBP kommer att instrueras att följa preventivmedel under hela behandlingen med studieläkemedel plus 5 halveringstider av studieläkemedel plus 90 dagar (varaktighet av spermieomsättning) under en totalt 31 veckor efter avslutad behandling.
• Kvinnor som inte är i fertil ålder (d.v.s. som är postmenopausala eller kirurgiskt sterila samt azoosperma män) behöver inte preventivmedel.
• Azoosperma män och WOCBP som kontinuerligt inte är heterosexuellt aktiva är undantagna från preventivmedelskrav.
• Utredarna ska ge WOCBP och manliga försökspersoner som är sexuellt aktiva med WOCBP råd om vikten av att förebygga graviditet och konsekvenserna av en oväntad graviditet. Utredarna ska ge råd till WOCBP och manliga försökspersoner som är sexuellt aktiva med WOCBP om användningen av mycket effektiva preventivmetoder. Mycket effektiva preventivmetoder har en misslyckandefrekvens på < 1 % per år när de används konsekvent och korrekt.
• Som ett minimum måste försökspersonerna gå med på att använda två preventivmetoder, där en metod är mycket effektiv och den andra metoden är antingen mycket effektiv eller mindre effektiv enligt listan nedan:

• MYCKET EFFEKTiva preventivmedel

  • Hormonella preventivmetoder inklusive kombinerade p-piller, vaginalring, injicerbara läkemedel, implantat och intrauterina anordningar (IUDs) såsom Mirena® av WOCBP-patienter eller manliga patientens WOCBP-partner.
  • Icke-hormonella spiraler, såsom ParaGard
  • Tubal ligering
  • Vasektomi.
  • Fullständig abstinens* ---*Fullständig abstinens definieras som fullständigt undvikande av heterosexuellt samlag och är en acceptabel form av preventivmedel för alla studieläkemedel. Försökspersoner som väljer fullständig avhållsamhet behöver inte använda en andra preventivmetod, men kvinnliga försökspersoner måste fortsätta att ha graviditetstest. Godtagbara alternativa metoder för mycket effektiv preventivmetod måste diskuteras i händelse av att försökspersonen väljer att avstå från fullständig abstinens.

• MINDRE EFFEKTIVA ANVÄNDNINGSMETODER

  • Diafragma med spermiedödande medel
  • Cervikal mössa med spermiedödande medel
  • Vaginal svamp
  • Mankondom utan spermiedödande medel*
  • P-piller endast av gestagen av WOCBP-personer eller manliga försökspersoners WOCBP-partner
  • Kondom för kvinnor* ---* En kondom för män och kvinnor får inte användas tillsammans

• Women of Child Bearing Potential (WOCBP)

  --En kvinna i fertil ålder (WOCBP) definieras som varje kvinna som har upplevt menarche och som inte har genomgått kirurgisk sterilisering (hysterektomi eller bilateral ooforektomi) och som inte är postmenopausal. Klimakteriet definieras som 12 månaders amenorré hos en kvinna över 45 år i frånvaro av andra biologiska eller fysiologiska orsaker. Dessutom måste kvinnor under 55 år ha ett serumfollikelstimulerande hormon (FSH) > 40mIU/ml för att bekräfta klimakteriet.*

  ---*Kvinnor som behandlas med hormonersättningsterapi (HRT) har sannolikt artificiellt undertryckta FSH-nivåer och kan behöva en tvättperiod för att få en fysiologisk FSH-nivå. Varaktigheten av tvättperioden är en funktion av den typ av HRT som används. Längden på uttvättningsperioden nedan är föreslagna riktlinjer och utredarna bör använda sin bedömning för att kontrollera serumnivåerna av FSH. Om serum-FSH-nivån är > 40 mIU/ml någon gång under tvättperioden, kan kvinnan anses vara postmenopausal:

  • Minst 1 vecka för vaginala hormonella produkter (ringar, krämer, geler)
  • Minst 4 veckor för transdermala produkter
  • Minst 8 veckor för orala produkter
• Andra parenterala produkter kan kräva uttvättningsperioder så långa som 6 månader. Vart och ett av kriterierna i checklistan som följer måste uppfyllas för att en patient ska anses vara kvalificerad för denna studie. Använd checklistan för att bekräfta en patients berättigande. Checklistan ska fyllas i för varje patient och ska vara undertecknad och daterad av den behandlande läkaren.

• Återhämtning från de toxiska effekterna av tidigare behandling, med en minsta tid av:

  • (≥) 28 dagar förflutit från administrering av något prövningsmedel
  • (≥) 28 dagar förflutit från administrering av några tidigare cytotoxiska medel, utom
  • (≥)14 dagar från vinkristin, ≥ 21 dagar från prokarbazin och ≥ 42 dagar från
  • nitroureas
  • (≥) 14 dagar förflutit från administrering av något icke-cytotoxiskt medel (t.ex. interferon, tamoxifen, talidomid, cis-retinsyra)

• Screening/baslinjelaboratorievärden måste uppfylla följande kriterier (med CTCAE v5.0):

  • WBC ≥ 2000/uL
  • Neutrofiler ≥ 1500/ul
  • Trombocyter ≥ 100x103/uL
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL

  • Serumkreatinin < 1,5 x ULN eller kreatininclearance (CrCl) > 40 ml/min (med Cockcroft-Gault-formeln)

    • Hona CrCl = (140 - ålder i år) x vikt i kg x 0,85 /72 x serumkreatinin i mg/dL
    • Man CrCl = (140 - ålder i år) x vikt i kg x 1,00/72 x serumkreatinin i mg/dL
  • AST ≤ 3x ULN
  • ALT≤ 3x ULN
  • Graviditetstest (serum)
  • Bilirubin ≤ 1,5x ULN (förutom patienter med Gilberts syndrom, som kan ha
  • Totalt bilirubin < 3,0 mg/dL)

Exklusions kriterier:

• Mer än två återkommande GBM
• Förekomst av extrakraniell metastaserande, signifikant leptomeningeal sjukdom eller tumörer primärt lokaliserade till hjärnstammen eller ryggmärgen.
• Alla allvarliga eller okontrollerade medicinska störningar som, enligt utredarens uppfattning, kan öka risken förknippad med studiedeltagande eller studieläkemedelsadministration, försämra försökspersonens förmåga att få protokollbehandling eller stör tolkningen av studieresultat.
• Försökspersoner med aktiv, känd eller misstänkt autoimmun sjukdom. Patienter med vitiligo, typ I-diabetes mellitus, kvarvarande hypotyreos på grund av autoimmuna tillstånd som endast kräver hormonersättning, psoriasis som inte kräver kronisk och systemisk immunsuppressiv behandling eller tillstånd som inte förväntas återkomma i frånvaro av en extern trigger tillåts att anmäla sig. Försökspersoner har något annat tillstånd som kräver systemisk behandling med kortikosteroider eller andra immunsuppressiva medel inom 14 dagar. Inhalerade eller topikala steroider och adrenalersättningsdoser >10 mg dagliga prednisonekvivalenter är tillåtna i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom
• Tidigare strålbehandling med allt annat än standardstrålterapi (dvs fokalt riktad strålning) administrerad som förstahandsterapi.
• Tidigare behandling med karmustinskiva förutom när den administreras som förstahandsbehandling och minst 6 månader före randomisering
• Tidigare bevacizumab eller annan VEGF eller anti-angiogen behandling
• Tidigare behandling med en PD-1, PD-L1 eller CTLA-4 riktad terapi
• Bevis för > Grad 1 CNS-blödning vid baslinje-MR-undersökningen
• Otillräckligt kontrollerad hypertoni (definierad som systoliskt blodtryck ≥160 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck ≥100 mmHg) inom 7 dagar efter första studiebehandlingen
• Tidigare historia av hypertensiv kris, hypertensiv encefalopati, reversibelt bakre leukoencefalopatisyndrom (RPLS);
• Tidigare anamnes på gastrointestinal divertikulit, perforation eller abscess;
• Kliniskt signifikant (dvs aktiv) hjärt-kärlsjukdom, till exempel cerebrovaskulära olyckor ≤ 6 månader före studieinskrivning, hjärtinfarkt ≤ 6 månader före studieinskrivning, instabil angina, New York Heart Association (NYHA) grad II eller högre hjärtsvikt ( CHF), eller allvarlig hjärtarytmi okontrollerad av medicinering eller potentiellt störande protokollbehandling;
• Signifikant vaskulär sjukdom (t.ex. aortaaneurysm som kräver kirurgisk reparation eller nyligen genomförd arteriell trombos) inom 6 månader före start av studiebehandling. Eventuell tidigare venös tromboembolism ≥ NCI CTCAE Grad 3 inom 3 månader före start av studiebehandling;
• Anamnes med lungblödning/hemoptys ≥ grad 2 (definierad som ≥ 2,5 ml ljusrött blod per episod) inom 1 månad före randomisering;
• Historik eller tecken på ärftlig blödningsdiates eller signifikant koagulopati med risk för blödning (d.v.s. i frånvaro av terapeutisk antikoagulering);
• Pågående eller nyligen (inom 10 dagar efter studieregistreringen) användning av antikoagulantia som, enligt utredarens uppfattning, skulle innebära en betydande risk för blödning för patienten. Profylaktisk användning av antikoagulantia är tillåten;
• Kirurgiskt ingrepp (inklusive öppen biopsi, kirurgisk resektion, sårrevision eller någon annan större operation som involverar inträde i en kroppshåla) eller betydande traumatisk skada inom 28 dagar före första studiebehandlingen, eller förväntan om behov av större kirurgiskt ingrepp under loppet av studien;
• Mindre kirurgiskt ingrepp (t.ex. stereotaktisk biopsi inom 7 dagar efter första studiebehandlingen; placering av en vaskulär åtkomstanordning inom 2 dagar efter första studiebehandling);
• Anamnes med intrakraniell abscess inom 6 månader före randomisering;
• Anamnes med aktiv gastrointestinal blödning inom 6 månader före randomisering;
• Allvarligt, icke-läkande sår, aktivt sår eller obehandlad benfraktur;
• Försökspersoner som inte kan (på grund av existerande medicinskt tillstånd, t.ex. pacemaker eller ICD-enhet) eller ovilliga att få en MRT-förstärkt huvudkontrast
• Positivt test för hepatit B-virus ytantigen (HBV sAg) eller detekterbar hepatit C-virus ribonukleinsyra (HCV RNA) som indikerar akut eller kronisk infektion
• Känd historia av att testa positivt för humant immunbristvirus (HIV) eller känt förvärvat immunbristsyndrom (AIDS)
• Historik med allvarlig överkänslighetsreaktion mot någon monoklonal antikropp
• Patienter som kräver dekadron > 4 mg/dag eller motsvarande steroider