Nivolumab plus standaarddosis bevacizumab versus nivolumab plus lage dosis bevacizumab in GBM

Inclusiecriteria:

• Schriftelijke geïnformeerde toestemming en HIPAA-autorisatie verkregen van de proefpersoon/wettelijke vertegenwoordiger voorafgaand aan het uitvoeren van protocolgerelateerde procedures, inclusief screeningevaluaties
• Proefpersonen moeten bereid en in staat zijn om te voldoen aan geplande bezoeken, behandelschema, laboratoriumtests en andere vereisten van het onderzoek, inclusief ziektebeoordeling door MRI.
• Histologisch bevestigde diagnose van supratentoriaal glioblastoom
• Eerdere eerstelijnsbehandeling met minimaal radiotherapie
• Gedocumenteerd eerste recidief van GBM door diagnostische biopsie of contrastversterkte magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) uitgevoerd binnen 21 dagen na randomisatie volgens RANO-criteria.

• Als een eerste recidief van GBM wordt gedocumenteerd door MRI, is een interval van ten minste 12 weken na het einde van eerdere bestralingstherapie vereist, tenzij er sprake is van:

  • histopathologische bevestiging van terugkerende tumor, of
  • nieuwe verbetering op MRI buiten het gebied van radiotherapiebehandeling
• Een interval van > 28 dagen en volledig herstel (d.w.z. geen aanhoudende veiligheidsproblemen) van chirurgische resectie voorafgaand aan randomisatie.
• Karnofsky-prestatiestatus (KPS) van 70 of hoger (bijlage 1)
• Levensverwachting > 12 weken
• Er moeten maximaal tien ongekleurde objectglaasjes met een dikte van 5 micron of een blok weefsel worden verzonden als er weefsel beschikbaar is. Als het weefsel niet beschikbaar is, is toestemming van de hoofdonderzoeker vereist voorafgaand aan de inschrijving
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten een negatieve zwangerschapstest in serum of urine hebben (minimale gevoeligheid 25 IE/L of equivalente HCG-eenheden) binnen 1 dag voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel
• Vrouwen mogen geen borstvoeding geven
• WOCBP moet geschikte anticonceptiemethode(n) gebruiken vanaf het moment van inschrijving voor de duur van de behandeling met onderzoeksgeneesmiddel(en) plus 5 halfwaardetijden van onderzoeksgeneesmiddel(en) plus 6 maanden na voltooiing van de behandeling voor een behandelarm A (nivolumab + standaarddosis bevacizumab) en behandelarm B (nivolumab + lage dosis bevacizumab).
• Mannen die seksueel actief zijn met WOCBP moeten een anticonceptiemethode gebruiken, zoals een mannencondoom met zaaddodend middel. Mannen die nivolumab krijgen en die seksueel actief zijn met WOCBP zullen worden geïnstrueerd om zich te houden aan anticonceptie voor de duur van de behandeling met onderzoeksgeneesmiddel(en) plus 5 halfwaardetijden van onderzoeksgeneesmiddel(en) plus 90 dagen (duur van spermaturnover) gedurende een in totaal 31 weken na voltooiing van de behandeling.
• Vrouwen die niet in de vruchtbare leeftijd zijn (d.w.z. die postmenopauzaal of chirurgisch onvruchtbaar zijn, evenals azoöspermische mannen) hebben geen anticonceptie nodig.
• Azoöspermische mannen en WOCBP die continu niet heteroseksueel actief zijn, zijn vrijgesteld van anticonceptievereisten.
• Onderzoekers zullen WOCBP en mannelijke proefpersonen die seksueel actief zijn met WOCBP adviseren over het belang van zwangerschapspreventie en de implicaties van een onverwachte zwangerschap. Onderzoekers zullen WOCBP en mannelijke proefpersonen die seksueel actief zijn met WOCBP adviseren over het gebruik van zeer effectieve anticonceptiemethoden. Zeer effectieve anticonceptiemethoden hebben een faalpercentage van < 1% per jaar bij consistent en correct gebruik.
• Proefpersonen moeten minimaal instemmen met het gebruik van twee anticonceptiemethoden, waarbij de ene methode zeer effectief is en de andere methode zeer effectief of minder effectief is, zoals hieronder vermeld:

• UITERST EFFECTIEVE VOORBEDENKINGSMETHODEN

  • Hormonale anticonceptiemethoden, waaronder gecombineerde orale anticonceptiepillen, vaginale ringen, injecties, implantaten en intra-uteriene apparaten (IUD's) zoals Mirena® door WOCBP-proefpersonen of de WOCBP-partner van een mannelijke proefpersoon.
  • Niet-hormonale spiraaltjes, zoals ParaGard
  • Afbinding van de eileiders
  • vasectomie.
  • Volledige onthouding* ---*Volledige onthouding wordt gedefinieerd als het volledig vermijden van heteroseksuele omgang en is een aanvaardbare vorm van anticonceptie voor alle onderzoeksgeneesmiddelen. Proefpersonen die kiezen voor volledige onthouding hoeven geen tweede anticonceptiemethode te gebruiken, maar vrouwelijke proefpersonen moeten zwangerschapstesten blijven ondergaan. Aanvaardbare alternatieve methoden van zeer effectieve anticonceptie moeten worden besproken in het geval dat de proefpersoon ervoor kiest om af te zien van volledige onthouding.

• MINDER EFFECTIEVE CONTRACEPTIEMETHODEN

  • Diafragma met zaaddodend middel
  • Baarmoederhalskapje met zaaddodend middel
  • Vaginale spons
  • Mannencondoom zonder zaaddodend middel*
  • Progestageen alleen pillen door WOCBP-proefpersonen of de WOCBP-partner van een mannelijke proefpersoon
  • Vrouwencondoom* ---*Een mannen- en vrouwencondoom mogen niet samen worden gebruikt

• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP)

  --Een vrouw in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) wordt gedefinieerd als elke vrouw die menarche heeft doorgemaakt en die geen chirurgische sterilisatie (hysterectomie of bilaterale ovariëctomie) heeft ondergaan en niet postmenopauzaal is. Menopauze wordt gedefinieerd als 12 maanden amenorroe bij een vrouw ouder dan 45 jaar bij afwezigheid van andere biologische of fysiologische oorzaken. Bovendien moeten vrouwen jonger dan 55 jaar een serum follikelstimulerend hormoon (FSH)-niveau > 40mIU/mL hebben om de menopauze te bevestigen.*

  ---*Vrouwen die worden behandeld met hormoonvervangingstherapie (HST) hebben waarschijnlijk kunstmatig onderdrukte FSH-spiegels en kunnen een wash-outperiode nodig hebben om een ​​fysiologische FSH-spiegel te verkrijgen. De duur van de uitwasperiode is een functie van het type HRT dat wordt gebruikt. De duur van de uitwasperiode hieronder zijn voorgestelde richtlijnen en de onderzoekers dienen hun oordeel te gebruiken bij het controleren van de serum-FSH-spiegels. Als de serum-FSH-spiegel op enig moment tijdens de wash-outperiode > 40 mIU/ml is, kan de vrouw als postmenopauzaal worden beschouwd:

  • Minimaal 1 week voor vaginale hormonale producten (ringen, crèmes, gels)
  • Minimaal 4 weken voor transdermale producten
  • Minimaal 8 weken voor orale producten
• Voor andere parenterale producten kan een wash-outperiode van wel 6 maanden nodig zijn. Aan elk van de criteria in de onderstaande checklist moet worden voldaan om een ​​patiënt in aanmerking te laten komen voor dit onderzoek. Gebruik de checklist om te bevestigen of een patiënt in aanmerking komt. De checklist moet per patiënt worden ingevuld en moet worden ondertekend en gedateerd door de behandelend arts.

• Herstel van de toxische effecten van eerdere therapie, met een minimale tijd van:

  • (≥) 28 dagen verstreken vanaf de toediening van een onderzoeksmiddel
  • (≥) 28 dagen verstreken na toediening van eerdere cytotoxische middelen, behalve
  • (≥)14 dagen vanaf vincristine, ≥ 21 dagen vanaf procarbazine en ≥ 42 dagen vanaf
  • nitrosurea
  • (≥) 14 dagen verstreken na toediening van een niet-cytotoxisch middel (bijv. interferon, tamoxifen, thalidomide, cis-retinoïnezuur)

• Screening/Baseline laboratoriumwaarden moeten voldoen aan de volgende criteria (met CTCAE v5.0):

  • WBC ≥ 2000/ul
  • Neutrofielen ≥ 1500/uL
  • Bloedplaatjes ≥ 100x103/uL
  • Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl

  • Serumcreatinine < 1,5 x ULN of creatinineklaring (CrCl) > 40 ml/min (volgens de Cockcroft-Gault-formule)

    • Vrouwelijke CrCl = (140 - leeftijd in jaren) x gewicht in kg x 0,85/72 x serumcreatinine in mg/dL
    • Mannelijke CrCl = (140 - leeftijd in jaren) x gewicht in kg x 1,00/72 x serumcreatinine in mg/dL
  • ASAT ≤ 3x ULN
  • ALAT≤ 3x ULN
  • Zwangerschapstest (serum)
  • Bilirubine ≤ 1,5x ULN (behalve proefpersonen met het syndroom van Gilbert, die kunnen
  • Totaal bilirubine < 3,0 mg/dL)

Uitsluitingscriteria:

• Meer dan twee recidieven van GBM
• Aanwezigheid van extracraniële metastatische, significante leptomeningeale ziekte of tumoren voornamelijk gelokaliseerd in de hersenstam of het ruggenmerg.
• Elke ernstige of ongecontroleerde medische stoornis die, naar de mening van de onderzoeker, het risico kan verhogen dat gepaard gaat met deelname aan de studie of de toediening van onderzoeksgeneesmiddelen, het vermogen van de proefpersoon om protocoltherapie te krijgen kan aantasten of de interpretatie van onderzoeksresultaten kan verstoren.
• Proefpersonen met een actieve, bekende of vermoede auto-immuunziekte. Proefpersonen met vitiligo, diabetes mellitus type I, resterende hypothyreoïdie als gevolg van een auto-immuunziekte waarvoor alleen hormoonvervanging nodig is, psoriasis die geen chronische en systemische immunosuppressieve behandeling nodig heeft, of aandoeningen die naar verwachting niet zullen terugkeren bij afwezigheid van een externe trigger, mogen zich inschrijven. Proefpersonen hebben een andere aandoening die systemische behandeling met corticosteroïden of andere immunosuppressiva binnen 14 dagen vereist. Geïnhaleerde of lokale steroïden en bijniervervangende doses > 10 mg dagelijkse prednison-equivalent zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van actieve auto-immuunziekte
• Eerdere bestralingstherapie met iets anders dan standaard bestralingstherapie (d.w.z. focaal gerichte bestraling) toegediend als eerstelijnstherapie.
• Eerdere behandeling met carmustinewafer behalve wanneer toegediend als eerstelijnsbehandeling en ten minste 6 maanden voorafgaand aan randomisatie
• Eerdere bevacizumab of andere VEGF- of anti-angiogene behandeling
• Eerdere behandeling met een PD-1, PD-L1 of CTLA-4 gerichte therapie
• Bewijs van> Graad 1 CZS-bloeding op de baseline MRI-scan
• Onvoldoende gecontroleerde hypertensie (gedefinieerd als systolische bloeddruk ≥160 mmHg en/of diastolische bloeddruk ≥100 mmHg) binnen 7 dagen na de eerste onderzoeksbehandeling
• Voorgeschiedenis van hypertensieve crisis, hypertensieve encefalopathie, reversibel posterieur leuko-encefalopathiesyndroom (RPLS);
• Voorgeschiedenis van gastro-intestinale diverticulitis, perforatie of abces;
• Klinisch significante (d.w.z. actieve) cardiovasculaire ziekte, bijvoorbeeld cerebrovasculaire accidenten ≤ 6 maanden voorafgaand aan inschrijving in het onderzoek, myocardinfarct ≤ 6 maanden voorafgaand aan inschrijving in het onderzoek, onstabiele angina, New York Heart Association (NYHA) Graad II of hoger congestief hartfalen ( CHF), of ernstige hartritmestoornissen die niet onder controle zijn door medicatie of die mogelijk de protocolbehandeling verstoren;
• Significante vasculaire ziekte (bijv. aorta-aneurysma waarvoor chirurgisch herstel nodig is of recente arteriële trombose) binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling. Elke eerdere veneuze trombo-embolie ≥ NCI CTCAE Graad 3 binnen 3 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling;
• Voorgeschiedenis van longbloeding/bloedspuwing ≥ graad 2 (gedefinieerd als ≥ 2,5 ml helderrood bloed per episode) binnen 1 maand voorafgaand aan randomisatie;
• Voorgeschiedenis of bewijs van erfelijke bloedingsdiathese of significante coagulopathie met risico op bloeding (d.w.z. bij afwezigheid van therapeutische antistolling);
• Huidig ​​of recent (binnen 10 dagen na deelname aan het onderzoek) gebruik van anticoagulantia waarbij, naar de mening van de onderzoeker, de proefpersoon een aanzienlijk risico op bloedingen zou lopen. Profylactisch gebruik van antistollingsmiddelen is toegestaan;
• Chirurgische ingreep (inclusief open biopsie, chirurgische resectie, wondrevisie of enige andere grote operatie waarbij een lichaamsholte wordt binnengebracht) of significant traumatisch letsel binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste onderzoeksbehandeling, of anticipatie op de noodzaak van een grote chirurgische ingreep in de loop van de studie;
• Kleine chirurgische ingreep (bijv. stereotactische biopsie binnen 7 dagen na de eerste onderzoeksbehandeling; plaatsing van een hulpmiddel voor vasculaire toegang binnen 2 dagen na de eerste onderzoeksbehandeling);
• Geschiedenis van intracranieel abces binnen 6 maanden voorafgaand aan randomisatie;
• Geschiedenis van actieve gastro-intestinale bloedingen binnen 6 maanden voorafgaand aan randomisatie;
• Ernstige, niet-genezende wond, actieve zweer of onbehandelde botbreuk;
• Proefpersonen die (vanwege een bestaande medische aandoening, bijv. pacemaker of ICD-apparaat) niet in staat of niet bereid zijn om een ​​MRI met hoofdcontrast te ondergaan
• Positieve test op hepatitis B-virus oppervlakte-antigeen (HBV sAg) of detecteerbaar hepatitis C-virus ribonucleïnezuur (HCV RNA), wat wijst op een acute of chronische infectie
• Bekende voorgeschiedenis van positief testen op humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of bekend verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS)
• Voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreactie op een monoklonaal antilichaam
• Patiënten die decadron > 4 mg/dag of een equivalent van steroïden nodig hebben