Nivolumab Plus standarddose Bevacizumab versus Nivolumab Plus lavdose Bevacizumab i GBM

Inklusjonskriterier:

• Skriftlig informert samtykke og HIPAA-godkjenning innhentet fra subjektet/juridisk representant før utførelse av protokollrelaterte prosedyrer, inkludert screeningsevalueringer
• Forsøkspersonene må være villige og i stand til å overholde planlagte besøk, behandlingsplan, laboratorietesting og andre krav i studien, inkludert sykdomsvurdering ved MR.
• Histologisk bekreftet diagnose av supratentorielt glioblastom
• Tidligere førstelinjebehandling med minst strålebehandling
• Dokumentert første tilbakefall av GBM ved diagnostisk biopsi eller kontrastforsterket magnetisk resonansavbildning (MRI) utført innen 21 dager etter randomisering i henhold til RANO-kriterier.

• Hvis første tilbakefall av GBM er dokumentert ved MR, kreves et intervall på minst 12 uker etter avsluttet tidligere strålebehandling med mindre det er enten:

  • histopatologisk bekreftelse av tilbakevendende svulst, eller
  • ny forbedring på MR utenfor strålebehandlingsfeltet
• Et intervall på > 28 dager og full restitusjon (dvs. ingen pågående sikkerhetsproblemer) fra kirurgisk reseksjon før randomisering.
• Karnofsky ytelsesstatus (KPS) på 70 eller høyere (vedlegg 1)
• Forventet levealder > 12 uker
• Opptil ti ufargede objektglass med en tykkelse på 5 mikron eller en blokk med vev må sendes hvis vev er tilgjengelig. Hvis vevet ikke er tilgjengelig, kreves tillatelser fra hovedetterforskeren før registrering
• Kvinner i fertil alder (WOCBP,) må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimum følsomhet 25 IE/L eller tilsvarende enheter HCG) innen 1 dag før start av studiemedikamentet
• Kvinner må ikke amme
• WOCBP må bruke passende prevensjonsmetode(r) fra registreringstidspunktet for varigheten av behandling med studiemedikament(er) pluss 5 halveringstider for studielegemiddel(er) pluss 6 måneder etter fullført behandling for en behandlingsarm A (nivolumab) + standarddose bevacizumab) og behandlingsarm B (nivolumab + lavdose bevacizumab).
• Menn som er seksuelt aktive med WOCBP må bruke prevensjonsmetode som for eksempel mannlig kondom med sæddrepende middel. Menn som får nivolumab og som er seksuelt aktive med WOCBP vil bli instruert om å følge prevensjon i løpet av behandlingen med studiemedikament(er) pluss 5 halveringstider av studielegemiddel(er) pluss 90 dager (varighet av spermomsetning) i en totalt 31 uker etter avsluttet behandling.
• Kvinner som ikke er i fertil alder (dvs. som er postmenopausale eller kirurgisk sterile, samt azoospermiske menn) trenger ikke prevensjon.
• Azoospermiske menn og WOCBP som kontinuerlig ikke er heteroseksuelt aktive er unntatt fra prevensjonskrav.
• Etterforskere skal gi råd til WOCBP og mannlige forsøkspersoner som er seksuelt aktive med WOCBP om viktigheten av graviditetsforebygging og implikasjonene av en uventet graviditet. Etterforskere skal gi råd til WOCBP og mannlige forsøkspersoner som er seksuelt aktive med WOCBP om bruk av svært effektive prevensjonsmetoder. Svært effektive prevensjonsmetoder har en feilrate på < 1 % per år når de brukes konsekvent og riktig.
• Som et minimum må forsøkspersonene godta bruken av to prevensjonsmetoder, hvor den ene metoden er svært effektiv og den andre metoden enten svært effektiv eller mindre effektiv som oppført nedenfor:

• HØYEFFEKTIVE PREVENSJONSMETODER

  • Hormonelle prevensjonsmetoder inkludert kombinerte p-piller, vaginal ring, injiserbare injeksjoner, implantater og intrauterine enheter (IUDs) som Mirena® av WOCBP-personer eller mannlige forsøkspersoners WOCBP-partner.
  • Ikke-hormonelle spiraler, som ParaGard
  • Tubal ligering
  • Vasektomi.
  • Fullstendig avholdenhet* ---*Fullstendig avholdenhet er definert som fullstendig unngåelse av heteroseksuelt samleie og er en akseptabel form for prevensjon for alle studiemedisiner. Personer som velger fullstendig avholdenhet er ikke pålagt å bruke en annen prevensjonsmetode, men kvinnelige forsøkspersoner må fortsette å ha graviditetstester. Akseptable alternative metoder for svært effektiv prevensjon må diskuteres i tilfelle forsøkspersonen velger å gi avkall på fullstendig avholdenhet.

• MINDRE EFFEKTIVE PREVENSJONSMETODER

  • Diafragma med spermicid
  • Livmorhalshette med sæddrepende middel
  • Vaginal svamp
  • Mannkondom uten sæddrepende middel*
  • Progestin-piller av WOCBP-personer eller mannlige forsøkspersoners WOCBP-partner
  • Kvinnekondom* ---*Kondom for menn og kvinner må ikke brukes sammen

• Women of Child Bearing Potential (WOCBP)

  --En kvinne i fertil alder (WOCBP) er definert som enhver kvinne som har opplevd menarche og som ikke har gjennomgått kirurgisk sterilisering (hysterektomi eller bilateral ooforektomi) og ikke er postmenopausal. Menopause er definert som 12 måneder med amenoré hos en kvinne over 45 år i fravær av andre biologiske eller fysiologiske årsaker. I tillegg må kvinner under 55 år ha et serumfollikkelstimulerende hormon, (FSH) nivå > 40mIU/ml for å bekrefte overgangsalderen.*

  ---*Kvinner behandlet med hormonerstatningsterapi (HRT) har sannsynligvis kunstig undertrykte FSH-nivåer og kan kreve en utvaskingsperiode for å oppnå et fysiologisk FSH-nivå. Varigheten av utvaskingsperioden er en funksjon av typen HRT som brukes. Varigheten av utvaskingsperioden nedenfor er foreslåtte retningslinjer, og etterforskerne bør bruke sin dømmekraft til å sjekke serum FSH-nivåer. Hvis serum-FSH-nivået er > 40 mIU/ml til enhver tid under utvaskingsperioden, kan kvinnen betraktes som postmenopausal:

  • 1 uke minimum for vaginale hormonelle produkter (ringer, kremer, geler)
  • Minimum 4 uker for transdermale produkter
  • Minimum 8 uker for orale produkter
• Andre parenterale produkter kan kreve utvaskingsperioder så lange som 6 måneder. Hvert av kriteriene i sjekklisten som følger må oppfylles for at en pasient skal anses som kvalifisert for denne studien. Bruk sjekklisten for å bekrefte en pasients kvalifisering. Sjekklisten skal fylles ut for hver pasient og skal være signert og datert av behandlende lege.

• Gjenoppretting fra de toksiske effektene av tidligere behandling, med en minimumstid på:

  • (≥) Det gikk 28 dager fra administrering av ethvert forsøksmiddel
  • (≥) Det gikk 28 dager fra administrering av tidligere cytotoksiske midler, unntatt
  • (≥)14 dager fra vinkristin, ≥ 21 dager fra prokarbazin og ≥ 42 dager fra
  • nitrosureas
  • (≥) 14 dager gikk fra administrering av et ikke-cytotoksisk middel (f.eks. interferon, tamoxifen, thalidomid, cis-retinsyre)

• Screening/Baseline laboratorieverdier må oppfylle følgende kriterier (ved bruk av CTCAE v5.0):

  • WBC ≥ 2000/uL
  • Nøytrofiler ≥ 1500/ul
  • Blodplater ≥ 100x103/uL
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL

  • Serumkreatinin < 1,5 x ULN eller kreatininclearance (CrCl) > 40 ml/min (ved bruk av Cockcroft-Gault-formelen)

    • Kvinne CrCl = (140 - alder i år) x vekt i kg x 0,85 /72 x serumkreatinin i mg/dL
    • Hann CrCl = (140 - alder i år) x vekt i kg x 1,00/72 x serumkreatinin i mg/dL
  • AST ≤ 3x ULN
  • ALT≤ 3x ULN
  • Graviditetstest (serum)
  • Bilirubin ≤ 1,5x ULN (unntatt personer med Gilbert syndrom, som kan ha
  • Total bilirubin < 3,0 mg/dL)

Ekskluderingskriterier:

• Mer enn to gjentakelser av GBM
• Tilstedeværelse av ekstrakraniell metastatisk, signifikant leptomeningeal sykdom eller svulster primært lokalisert til hjernestammen eller ryggmargen.
• Enhver alvorlig eller ukontrollert medisinsk lidelse som, etter etterforskerens mening, kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller studiemedikamentadministrasjon, svekke forsøkspersonens evne til å motta protokollbehandling eller forstyrre tolkningen av studieresultatene.
• Personer med aktiv, kjent eller mistenkt autoimmun sykdom. Personer med vitiligo, type I diabetes mellitus, gjenværende hypotyreose på grunn av autoimmun tilstand som kun krever hormonerstatning, psoriasis som ikke krever kronisk og systemisk immunsuppressiv behandling, eller tilstander som ikke forventes å gjenta seg i fravær av en ekstern trigger, tillates å melde seg inn. Pasienter har en hvilken som helst annen tilstand som krever systemisk behandling med kortikosteroider eller andre immunsuppressive midler innen 14 dager. Inhalerte eller topikale steroider og binyrerstatningsdoser >10 mg daglig prednisonekvivalent er tillatt i fravær av aktiv autoimmun sykdom
• Tidligere strålebehandling med alt annet enn standard strålebehandling (dvs. fokalt rettet stråling) administrert som førstelinjebehandling.
• Tidligere behandling med carmustine wafer bortsett fra når det ble gitt som førstelinjebehandling og minst 6 måneder før randomisering
• Tidligere bevacizumab eller annen VEGF eller anti-angiogene behandling
• Tidligere behandling med PD-1, PD-L1 eller CTLA-4 målrettet terapi
• Bevis for > Grad 1 CNS-blødning på grunnlinje MR-skanning
• Utilstrekkelig kontrollert hypertensjon (definert som systolisk blodtrykk ≥160 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk ≥100 mmHg) innen 7 dager etter første studiebehandling
• Tidligere hypertensiv krise, hypertensiv encefalopati, reversibelt bakre leukoencefalopatisyndrom (RPLS);
• Tidligere historie med gastrointestinal divertikulitt, perforasjon eller abscess;
• Klinisk signifikant (dvs. aktiv) kardiovaskulær sykdom, for eksempel cerebrovaskulære ulykker ≤ 6 måneder før studieregistrering, hjerteinfarkt ≤ 6 måneder før studieregistrering, ustabil angina, New York Heart Association (NYHA) grad II eller høyere kongestiv hjertesvikt ( CHF), eller alvorlig hjertearytmi ukontrollert av medisiner eller potensielt forstyrrende protokollbehandling;
• Betydelig vaskulær sykdom (f.eks. aortaaneurisme som krever kirurgisk reparasjon eller nylig arteriell trombose) innen 6 måneder før start av studiebehandling. Eventuell tidligere venøs tromboembolisme ≥ NCI CTCAE grad 3 innen 3 måneder før start av studiebehandling;
• Anamnese med lungeblødning/hemoptyse ≥ grad 2 (definert som ≥ 2,5 ml knallrødt blod per episode) innen 1 måned før randomisering;
• Anamnese eller bevis på arvelig blødende diatese eller signifikant koagulopati med risiko for blødning (dvs. i fravær av terapeutisk antikoagulasjon);
• Nåværende eller nylig (innen 10 dager etter påmelding til studien) bruk av antikoagulantia som, etter utforskerens oppfatning, ville gi pasienten betydelig risiko for blødning. Profylaktisk bruk av antikoagulantia er tillatt;
• Kirurgisk prosedyre (inkludert åpen biopsi, kirurgisk reseksjon, sårrevisjon eller annen større operasjon som involverer inntrengning i et kroppshulrom) eller betydelig traumatisk skade innen 28 dager før første studiebehandling, eller forventning om behov for større kirurgisk prosedyre i løpet av studien;
• Mindre kirurgisk prosedyre (f.eks. stereotaktisk biopsi innen 7 dager etter første studiebehandling; plassering av en vaskulær tilgangsanordning innen 2 dager etter første studiebehandling);
• Anamnese med intrakraniell abscess innen 6 måneder før randomisering;
• Anamnese med aktiv gastrointestinal blødning innen 6 måneder før randomisering;
• Alvorlig, ikke-helende sår, aktivt sår eller ubehandlet benbrudd;
• Personer som ikke kan (på grunn av eksisterende medisinsk tilstand, f.eks. pacemaker eller ICD-enhet) eller ikke vil ha en hodekontrastforsterket MR
• Positiv test for hepatitt B virus overflateantigen (HBV sAg) eller påvisbar hepatitt C virus ribonukleinsyre (HCV RNA) som indikerer akutt eller kronisk infeksjon
• Kjent historie med å ha testet positivt for humant immunsviktvirus (HIV) eller kjent ervervet immunsviktsyndrom (AIDS)
• Anamnese med alvorlig overfølsomhetsreaksjon mot ethvert monoklonalt antistoff
• Pasienter som trenger dekadron > 4 mg/dag eller tilsvarende steroider