Nivolumab Plus Bevacizumab à dose standard versus Nivolumab Plus Bevacizumab à faible dose dans le GBM

Critère d'intégration:

• Consentement éclairé écrit et autorisation HIPAA obtenus auprès du sujet/représentant légal avant d'effectuer toute procédure liée au protocole, y compris les évaluations de dépistage
• Les sujets doivent être disposés et capables de se conformer aux visites prévues, au calendrier de traitement, aux tests de laboratoire et aux autres exigences de l'étude, y compris l'évaluation de la maladie par IRM.
• Diagnostic histologiquement confirmé de glioblastome supratentoriel
• Traitement antérieur de première intention avec au moins une radiothérapie
• Première récidive documentée de GBM par biopsie diagnostique ou imagerie par résonance magnétique (IRM) à contraste amélioré réalisée dans les 21 jours suivant la randomisation selon les critères RANO.

• Si la première récidive du GBM est documentée par IRM, un intervalle d'au moins 12 semaines après la fin de la radiothérapie antérieure est nécessaire, sauf en cas :

  • confirmation histopathologique de la tumeur récurrente, ou
  • nouvelle amélioration de l'IRM en dehors du domaine des traitements de radiothérapie
• Un intervalle de > 28 jours et un rétablissement complet (c.-à-d. aucun problème de sécurité continu) après une résection chirurgicale avant la randomisation.
• Statut de performance Karnofsky (KPS) de 70 ou plus (Annexe 1)
• Espérance de vie > 12 semaines
• Jusqu'à dix lames non colorées de 5 microns d'épaisseur ou un bloc de tissu devront être envoyés si le tissu est disponible. Si le tissu n'est pas disponible, les autorisations du chercheur principal sont requises avant l'inscription
• Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif (sensibilité minimale de 25 UI/L ou unités équivalentes d'HCG) dans la journée précédant le début du médicament à l'étude
• Les femmes ne doivent pas allaiter
• WOCBP doit utiliser une ou des méthodes de contraception appropriées à partir du moment de l'inscription pour la durée du traitement avec le ou les médicaments à l'étude plus 5 demi-vies du ou des médicaments à l'étude plus 6 mois après la fin du traitement pour un bras de traitement A (nivolumab + bevacizumab à dose standard) et bras de traitement B (nivolumab + bevacizumab à faible dose).
• Les hommes sexuellement actifs avec WOCBP doivent utiliser une méthode contraceptive telle que le préservatif masculin avec spermicide. Les hommes recevant du nivolumab et qui sont sexuellement actifs avec WOCBP seront invités à adhérer à la contraception pendant la durée du traitement avec le ou les médicaments à l'étude plus 5 demi-vies du ou des médicaments à l'étude plus 90 jours (durée du renouvellement des spermatozoïdes) pendant une période total de 31 semaines après la fin du traitement.
• Les femmes qui ne sont pas en âge de procréer (c'est-à-dire qui sont ménopausées ou chirurgicalement stériles ainsi que les hommes azoospermiques) n'ont pas besoin de contraception.
• Les hommes azoospermiques et les WOCBP qui ne sont continuellement pas hétérosexuels actifs sont exemptés des exigences en matière de contraception.
• Les enquêteurs doivent conseiller WOCBP et les sujets masculins qui sont sexuellement actifs avec WOCBP sur l'importance de la prévention de la grossesse et les implications d'une grossesse inattendue. Les enquêteurs doivent conseiller WOCBP et les sujets masculins qui sont sexuellement actifs avec WOCBP sur l'utilisation de méthodes de contraception hautement efficaces. Les méthodes de contraception hautement efficaces ont un taux d'échec de < 1 % par an lorsqu'elles sont utilisées régulièrement et correctement.
• Au minimum, les sujets doivent accepter l'utilisation de deux méthodes de contraception, une méthode étant très efficace et l'autre méthode étant soit très efficace, soit moins efficace, comme indiqué ci-dessous :

• DES MÉTHODES DE CONTRACEPTION TRÈS EFFICACES

  • Méthodes hormonales de contraception, y compris les pilules contraceptives orales combinées, l'anneau vaginal, les injectables, les implants et les dispositifs intra-utérins (DIU) tels que Mirena® par les sujets WOCBP ou le partenaire WOCBP du sujet masculin.
  • DIU non hormonaux, tels que ParaGard
  • Ligature des trompes
  • Vasectomie.
  • Abstinence complète* ---* L'abstinence complète est définie comme l'évitement complet des rapports hétérosexuels et est une forme de contraception acceptable pour tous les médicaments à l'étude. Les sujets qui choisissent l'abstinence complète ne sont pas tenus d'utiliser une deuxième méthode de contraception, mais les sujets féminins doivent continuer à subir des tests de grossesse. Des méthodes alternatives acceptables de contraception hautement efficace doivent être discutées dans le cas où le sujet choisit de renoncer à une abstinence complète.

• MÉTHODES DE CONTRACEPTION MOINS EFFICACES

  • Diaphragme avec spermicide
  • Cape cervicale avec spermicide
  • Éponge vaginale
  • Préservatif masculin sans spermicide*
  • Pilules progestatives par les sujets WOCBP ou le partenaire WOCBP du sujet masculin
  • Préservatif féminin* ---*Un préservatif masculin et féminin ne doit pas être utilisé ensemble

• Femmes en âge de procréer (WOCBP)

  --Une femme en âge de procréer (WOCBP) est définie comme toute femme qui a eu ses premières règles et qui n'a pas subi de stérilisation chirurgicale (hystérectomie ou ovariectomie bilatérale) et qui n'est pas ménopausée. La ménopause est définie comme 12 mois d'aménorrhée chez une femme de plus de 45 ans en l'absence d'autres causes biologiques ou physiologiques. De plus, les femmes de moins de 55 ans doivent avoir un taux sérique d'hormone folliculo-stimulante (FSH) > 40 mUI/mL pour confirmer la ménopause.*

  ---*Les femmes traitées par hormonothérapie substitutive (THS) sont susceptibles d'avoir des niveaux de FSH artificiellement supprimés et peuvent nécessiter une période de sevrage afin d'obtenir un niveau de FSH physiologique. La durée de la période de sevrage est fonction du type de THS utilisé. La durée de la période de sevrage ci-dessous sont des lignes directrices suggérées et les enquêteurs doivent utiliser leur jugement pour vérifier les taux sériques de FSH. Si le taux sérique de FSH est > 40 mUI/ml à tout moment pendant la période de sevrage, la femme peut être considérée comme ménopausée :

  • 1 semaine minimum pour les produits hormonaux vaginaux (anneaux, crèmes, gels)
  • 4 semaines minimum pour les produits transdermiques
  • 8 semaines minimum pour les produits oraux
• D'autres produits parentéraux peuvent nécessiter des périodes de sevrage aussi longues que 6 mois. Chacun des critères de la liste de contrôle qui suit doit être rempli pour qu'un patient soit considéré comme éligible pour cette étude. Utilisez la liste de vérification pour confirmer l'admissibilité d'un patient. La liste de contrôle doit être remplie pour chaque patient et doit être signée et datée par le médecin traitant.

• Récupération des effets toxiques d'un traitement antérieur, avec un temps minimum de :

  • (≥) 28 jours se sont écoulés depuis l'administration de tout agent expérimental
  • (≥) 28 jours se sont écoulés depuis l'administration de tout agent cytotoxique antérieur, sauf
  • (≥)14 jours depuis la vincristine, ≥ 21 jours depuis la procarbazine et ≥ 42 jours depuis
  • nitrosurées
  • (≥) 14 jours se sont écoulés depuis l'administration de tout agent non cytotoxique (par exemple, interféron, tamoxifène, thalidomide, acide cis-rétinoïque)

• Les valeurs de laboratoire de dépistage/de référence doivent répondre aux critères suivants (à l'aide de CTCAE v5.0) :

  • GB ≥ 2000/uL
  • Neutrophiles ≥ 1500/uL
  • Plaquettes ≥ 100x103/uL
  • Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL

  • Créatinine sérique < 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine (CrCl) > 40 mL/min (selon la formule Cockcroft-Gault)

    • ClCr femme = (140 - âge en années) x poids en kg x 0,85/72 x créatinine sérique en mg/dL
    • Homme CrCl = (140 - âge en années) x poids en kg x 1,00/72 x créatinine sérique en mg/dL
  • ASAT ≤ 3x LSN
  • ALT≤ 3x LSN
  • Test de grossesse (sérum)
  • Bilirubine ≤ 1,5x LSN (sauf les sujets atteints du syndrome de Gilbert, qui peuvent avoir
  • Bilirubine totale < 3,0 mg/dL)

Critère d'exclusion:

• Plus de deux récidives de GBM
• Présence de métastases extracrâniennes, d'une maladie leptoméningée importante ou de tumeurs principalement localisées au tronc cérébral ou à la moelle épinière.
• Tout trouble médical grave ou incontrôlé qui, de l'avis de l'investigateur, peut augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du médicament à l'étude, altérer la capacité du sujet à recevoir la thérapie du protocole ou interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude.
• Sujets atteints d'une maladie auto-immune active, connue ou suspectée. Les sujets atteints de vitiligo, de diabète sucré de type I, d'hypothyroïdie résiduelle due à une affection auto-immune nécessitant uniquement un remplacement hormonal, de psoriasis ne nécessitant pas de traitement immunosuppresseur chronique et systémique, ou d'affections qui ne devraient pas se reproduire en l'absence d'un déclencheur externe sont autorisés à s'inscrire. Les sujets ont toute autre affection nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes ou d'autres agents immunosuppresseurs dans les 14 jours. Les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de remplacement des surrénales> 10 mg d'équivalent quotidien de prednisone sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active
• Radiothérapie antérieure avec autre chose qu'une radiothérapie standard (c'est-à-dire une radiothérapie focalisée) administrée comme traitement de première ligne.
• Traitement antérieur par plaquette de carmustine sauf lorsqu'il est administré en première intention et au moins 6 mois avant la randomisation
• Bévacizumab antérieur ou autre traitement VEGF ou anti-angiogénique
• Traitement antérieur avec une thérapie ciblée PD-1, PD-L1 ou CTLA-4
• Preuve d'une hémorragie du SNC de grade > 1 sur l'IRM de référence
• Hypertension insuffisamment contrôlée (définie comme une pression artérielle systolique ≥ 160 mmHg et/ou une pression artérielle diastolique ≥ 100 mmHg) dans les 7 jours suivant le premier traitement à l'étude
• Antécédents de crise hypertensive, encéphalopathie hypertensive, syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (RPLS);
• Antécédents de diverticulite, de perforation ou d'abcès gastro-intestinal ;
• Maladie cardiovasculaire cliniquement significative (c'est-à-dire active), par exemple accidents vasculaires cérébraux ≤ 6 mois avant l'inscription à l'étude, infarctus du myocarde ≤ 6 mois avant l'inscription à l'étude, angor instable, New York Heart Association (NYHA) Grade II ou insuffisance cardiaque congestive supérieure ( ICC), ou arythmie cardiaque grave non contrôlée par des médicaments ou pouvant interférer avec le protocole de traitement ;
• Maladie vasculaire importante (par exemple, anévrisme aortique nécessitant une réparation chirurgicale ou thrombose artérielle récente) dans les 6 mois précédant le début du traitement à l'étude. Toute thromboembolie veineuse antérieure ≥ NCI CTCAE Grade 3 dans les 3 mois précédant le début du traitement à l'étude ;
• Antécédents d'hémorragie pulmonaire/hémoptysie ≥ grade 2 (défini comme ≥ 2,5 mL de sang rouge vif par épisode) dans le mois précédant la randomisation ;
• Antécédents ou signes de diathèse hémorragique héréditaire ou de coagulopathie importante à risque d'hémorragie (c'est-à-dire en l'absence d'anticoagulation thérapeutique) ;
• Utilisation actuelle ou récente (dans les 10 jours suivant l'inscription à l'étude) d'anticoagulants qui, de l'avis de l'investigateur, exposeraient le sujet à un risque important de saignement. L'utilisation prophylactique d'anticoagulants est autorisée;
• Procédure chirurgicale (y compris biopsie ouverte, résection chirurgicale, révision de plaie ou toute autre intervention chirurgicale majeure impliquant l'entrée dans une cavité corporelle) ou blessure traumatique importante dans les 28 jours précédant le premier traitement à l'étude, ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure au cours de l'étude;
• Intervention chirurgicale mineure (par exemple, biopsie stéréotaxique dans les 7 jours suivant le premier traitement à l'étude ; mise en place d'un dispositif d'accès vasculaire dans les 2 jours suivant le premier traitement à l'étude) ;
• Antécédents d'abcès intracrânien dans les 6 mois précédant la randomisation ;
• Antécédents de saignement gastro-intestinal actif dans les 6 mois précédant la randomisation ;
• Plaie grave ne cicatrisant pas, ulcère actif ou fracture osseuse non traitée ;
• Sujets incapables (en raison d'une condition médicale existante, par exemple, stimulateur cardiaque ou appareil ICD) ou refusant d'avoir une IRM améliorée par contraste de la tête
• Test positif pour l'antigène de surface du virus de l'hépatite B (HBV sAg) ou l'acide ribonucléique détectable du virus de l'hépatite C (ARN du VHC) indiquant une infection aiguë ou chronique
• Antécédents connus de test positif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) connu
• Antécédents de réaction d'hypersensibilité sévère à tout anticorps monoclonal
• Patients nécessitant décadron > 4 mg/jour ou équivalent de stéroïdes