Nivolumab plus standardní dávka bevacizumabu versus nivolumab plus nízká dávka bevacizumabu v GBM

Kritéria pro zařazení:

• Písemný informovaný souhlas a oprávnění HIPAA získané od subjektu/zákonného zástupce před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem, včetně screeningových vyhodnocení
• Subjekty musí být ochotné a schopné dodržovat plánované návštěvy, plán léčby, laboratorní testování a další požadavky studie, včetně hodnocení onemocnění pomocí MRI.
• Histologicky potvrzená diagnóza supratentoriálního glioblastomu
• Předchozí léčba první linie s alespoň radioterapií
• První recidiva GBM zdokumentovaná diagnostickou biopsií nebo zobrazením magnetickou rezonancí se zesíleným kontrastem (MRI) provedeným do 21 dnů od randomizace podle kritérií RANO.

• Je-li první recidiva GBM dokumentována pomocí MRI, je nutný interval alespoň 12 týdnů po ukončení předchozí radiační terapie, pokud neexistuje:

  • histopatologické potvrzení recidivujícího nádoru, popř
  • nové vylepšení MRI mimo oblast radioterapie
• Interval > 28 dní a úplné zotavení (tj. žádné pokračující bezpečnostní problémy) po chirurgické resekci před randomizací.
• Karnofsky výkonnostní stav (KPS) 70 nebo vyšší (příloha 1)
• Předpokládaná délka života > 12 týdnů
• Bude-li k dispozici tkáň, bude nutné odeslat až deset neobarvených sklíček o tloušťce 5 mikronů nebo blok tkáně. Pokud tkáň není k dispozici, je před zařazením vyžadováno povolení hlavního zkoušejícího
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky HCG) během 1 dne před zahájením léčby studovaným lékem
• Ženy nesmí kojit
• WOCBP musí používat vhodnou metodu(y) antikoncepce od okamžiku zařazení po dobu trvání léčby studovaným lékem(léky) plus 5 poločasů hodnoceného léku(ů) plus 6 měsíců po dokončení léčby pro léčebné rameno A (nivolumab + standardní dávka bevacizumabu) a léčebné rameno B (nivolumab + nízká dávka bevacizumabu).
• Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí používat antikoncepční metodu, jako je mužský kondom se spermicidem. Muži, kteří dostávají nivolumab a jsou sexuálně aktivní s WOCBP, budou instruováni, aby dodržovali antikoncepci po dobu léčby studovaným lékem (léky) plus 5 poločasů rozpadu hodnoceného léku (léků) plus 90 dní (trvání obratu spermií) po dobu celkem 31 týdnů po ukončení léčby.
• Ženy, které nejsou ve fertilním věku (tj. postmenopauzální nebo chirurgicky sterilní muži, stejně jako azoospermičtí muži) antikoncepci nepotřebují.
• Azoospermičtí muži a WOCBP, kteří nejsou trvale heterosexuálně aktivní, jsou osvobozeni od požadavků na antikoncepci.
• Vyšetřovatelé doporučí WOCBP a mužské subjekty, které jsou sexuálně aktivní s WOCBP, o důležitosti prevence těhotenství a důsledcích neočekávaného těhotenství. Vyšetřovatelé doporučí WOCBP a mužské subjekty, které jsou sexuálně aktivní s WOCBP, o používání vysoce účinných metod antikoncepce. Vysoce účinné metody antikoncepce mají při důsledném a správném používání poruchovost < 1 % ročně.
• Subjekty musí souhlasit minimálně s použitím dvou metod antikoncepce, přičemž jedna metoda je vysoce účinná a druhá metoda je buď vysoce účinná, nebo méně účinná, jak je uvedeno níže:

• VYSOCE ÚČINNÉ ANTIKONCcepční metody

  • Hormonální metody antikoncepce zahrnující kombinované perorální antikoncepční pilulky, vaginální kroužek, injekce, implantáty a nitroděložní tělíska (IUD), jako je Mirena® subjekty WOCBP nebo partnera WOCBP mužského subjektu.
  • Nehormonální IUD, jako je ParaGard
  • Podvázání vejcovodů
  • Vasektomie.
  • Úplná abstinence* ---*Úplná abstinence je definována jako úplné vyhýbání se heterosexuálnímu styku a je přijatelnou formou antikoncepce pro všechny studované léky. Subjekty, které se rozhodnou pro úplnou abstinenci, nemusí používat druhou metodu antikoncepce, ale ženy musí nadále podstupovat těhotenské testy. Musí být prodiskutovány přijatelné alternativní metody vysoce účinné antikoncepce v případě, že se subjekt rozhodne vzdát se úplné abstinence.

• MÉNĚ ÚČINNÉ ANTIKONCEPCE

  • Bránice se spermicidem
  • Cervikální čepice se spermicidem
  • Vaginální houba
  • Mužský kondom bez spermicidu*
  • Pouze progestinové pilulky od subjektů WOCBP nebo partnera WOCBP mužského subjektu
  • Ženský kondom* ---* Mužský a ženský kondom se nesmí používat společně

• Ženy s dětskou fertilitou (WOCBP)

  --Žena ve fertilním věku (WOCBP) je definována jako každá žena, která prodělala menarche a která nepodstoupila chirurgickou sterilizaci (hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii) a není postmenopauzální. Menopauza je definována jako 12měsíční amenorea u ženy starší 45 let bez jiných biologických nebo fyziologických příčin. Kromě toho musí mít ženy mladší 55 let k potvrzení menopauzy hladinu hormonu stimulujícího folikuly (FSH) > 40 mIU/ml v séru.*

  ---*Ženy léčené hormonální substituční terapií (HRT) mají pravděpodobně uměle suprimované hladiny FSH a mohou vyžadovat vymývací období, aby se dosáhlo fyziologické hladiny FSH. Délka vymývací periody je funkcí typu použité HRT. Délka vymývacího období níže jsou doporučené pokyny a zkoušející by měli použít svůj úsudek při kontrole hladin FSH v séru. Pokud je hladina FSH v séru > 40 mIU/ml kdykoli během vymývacího období, lze ženu považovat za postmenopauzální:

  • Minimálně 1 týden pro vaginální hormonální přípravky (kroužky, krémy, gely)
  • Minimálně 4 týdny u transdermálních přípravků
  • Minimálně 8 týdnů pro orální produkty
• Jiné parenterální produkty mohou vyžadovat vymývací období až 6 měsíců. Každé z kritérií v kontrolním seznamu, který následuje, musí být splněno, aby byl pacient považován za způsobilého pro tuto studii. Použijte kontrolní seznam k potvrzení způsobilosti pacienta. Kontrolní seznam musí být vyplněn pro každého pacienta a musí být podepsán a datován ošetřujícím lékařem.

• Zotavení z toxických účinků předchozí terapie s minimální dobou:

  • (≥) 28 dní uplynulo od podání jakékoli hodnocené látky
  • (≥) 28 dní uplynulo od podání jakýchkoli předchozích cytotoxických látek, s výjimkou
  • (≥) 14 dnů od vinkristinu, ≥ 21 dnů od prokarbazinu a ≥ 42 dnů od
  • nitromočoviny
  • (≥) 14 dní uplynulo od podání jakékoli necytotoxické látky (např. interferonu, tamoxifenu, thalidomidu, kyseliny cis-retinové)

• Screeningové/výchozí laboratorní hodnoty musí splňovat následující kritéria (s použitím CTCAE v5.0):

  • WBC ≥ 2000/ul
  • Neutrofily ≥ 1500/ul
  • Krevní destičky ≥ 100x103/ul
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl

  • Sérový kreatinin < 1,5 x ULN nebo clearance kreatininu (CrCl) > 40 ml/min (s použitím Cockcroft-Gaultova vzorce)

    • CrCl u žen = (140 - věk v letech) x hmotnost v kg x 0,85 /72 x sérový kreatinin v mg/dl
    • Muž CrCl = (140 – věk v letech) x hmotnost v kg x 1,00/72 x sérový kreatinin v mg/dl
  • AST ≤ 3x ULN
  • ALT≤ 3x ULN
  • Těhotenský test (sérum)
  • Bilirubin ≤ 1,5x ULN (kromě subjektů s Gilbertovým syndromem, kteří mohou mít
  • Celkový bilirubin < 3,0 mg/dl)

Kritéria vyloučení:

• Více než dvě recidivy GBM
• Přítomnost extrakraniálního metastatického, významného leptomeningeálního onemocnění nebo nádorů primárně lokalizovaných v mozkovém kmeni nebo míše.
• Jakákoli závažná nebo nekontrolovaná zdravotní porucha, která podle názoru zkoušejícího může zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léčiva ve studii, zhoršit schopnost subjektu přijímat protokolární terapii nebo narušit interpretaci výsledků studie.
• Subjekty s aktivním, známým nebo suspektním autoimunitním onemocněním. Subjekty s vitiligem, diabetes mellitus typu I, reziduální hypotyreózou způsobenou autoimunitním stavem vyžadujícím pouze hormonální substituci, psoriázou nevyžadující chronickou a systémovou imunosupresivní léčbu nebo stavy, u kterých se neočekává recidiva při absenci vnějšího spouštěče, se mohou zapsat. Subjekty mají jakýkoli jiný stav vyžadující systémovou léčbu kortikosteroidy nebo jinými imunosupresivními látkami během 14 dnů. Inhalační nebo topické steroidy a substituční dávky nadledvinek > 10 mg denního ekvivalentu prednisonu jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění
• Předchozí radiační terapie s čímkoli jiným než standardní radiační terapií (tj. fokálně řízené záření) podávaná jako terapie první volby.
• Předchozí léčba karmustinovou destičkou s výjimkou případů, kdy byla podávána jako léčba první linie a nejméně 6 měsíců před randomizací
• Předchozí bevacizumab nebo jiná VEGF nebo antiangiogenní léčba
• Předchozí léčba cílenou terapií PD-1, PD-L1 nebo CTLA-4
• Důkaz > 1. stupně krvácení do CNS na základním vyšetření MRI
• Nedostatečně kontrolovaná hypertenze (definovaná jako systolický krevní tlak ≥160 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak ≥100 mmHg) během 7 dnů od první studie léčby
• Předchozí anamnéza hypertenzní krize, hypertenzní encefalopatie, syndrom reverzibilní zadní leukoencefalopatie (RPLS);
• Předchozí anamnéza gastrointestinální divertikulitidy, perforace nebo abscesu;
• Klinicky významné (tj. aktivní) kardiovaskulární onemocnění, například cerebrovaskulární příhody ≤ 6 měsíců před zařazením do studie, infarkt myokardu ≤ 6 měsíců před zařazením do studie, nestabilní angina pectoris, New York Heart Association (NYHA) stupeň II nebo větší městnavé srdeční selhání ( CHF) nebo závažná srdeční arytmie nekontrolovaná medikací nebo potenciálně interferující s protokolovanou léčbou;
• Významné vaskulární onemocnění (např. aneuryzma aorty vyžadující chirurgickou opravu nebo nedávná arteriální trombóza) během 6 měsíců před zahájením studijní léčby. Jakýkoli předchozí žilní tromboembolismus ≥ NCI CTCAE stupeň 3 během 3 měsíců před zahájením studijní léčby;
• Historie plicního krvácení/hemoptýzy ≥ 2. stupně (definováno jako ≥ 2,5 ml jasně červené krve na epizodu) během 1 měsíce před randomizací;
• Anamnéza nebo důkaz dědičné krvácivé diatézy nebo významné koagulopatie s rizikem krvácení (tj. při absenci terapeutické antikoagulace);
• Současné nebo nedávné (do 10 dnů od zařazení do studie) užívání antikoagulancií, které by podle názoru výzkumníka vystavilo subjektu významné riziko krvácení. Je povoleno profylaktické použití antikoagulancií;
• Chirurgický zákrok (včetně otevřené biopsie, chirurgické resekce, revize rány nebo jakéhokoli jiného velkého chirurgického zákroku zahrnujícího vstup do tělesné dutiny) nebo významné traumatické poranění během 28 dnů před první léčbou ve studii nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku v průběhu studie;
• Menší chirurgický zákrok (např. stereotaktická biopsie do 7 dnů od první studijní léčby; umístění zařízení pro cévní vstup do 2 dnů od první studijní léčby);
• Intrakraniální absces v anamnéze během 6 měsíců před randomizací;
• Anamnéza aktivního gastrointestinálního krvácení během 6 měsíců před randomizací;
• Závažná nehojící se rána, aktivní vřed nebo neléčená zlomenina kosti;
• Subjekty, které nemohou (kvůli stávajícímu zdravotnímu stavu, např. kardiostimulátor nebo ICD zařízení) nebo nechtějí mít MRI se zvýšeným kontrastem hlavy
• Pozitivní test na povrchový antigen viru hepatitidy B (HBV sAg) nebo detekovatelnou ribonukleovou kyselinu viru hepatitidy C (HCV RNA) indikující akutní nebo chronickou infekci
• Známá historie pozitivního testování na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience (AIDS)
• Závažná hypersenzitivní reakce na jakoukoli monoklonální protilátku v anamnéze
• Pacienti, kteří vyžadují dekadron > 4 mg/den nebo ekvivalent steroidů