GBM 中的纳武单抗加标准剂量贝伐单抗与纳武单抗加低剂量贝伐单抗

纳入标准：

• 在执行任何协议相关程序（包括筛选评估）之前从受试者/法定代表处获得书面知情同意书和 HIPAA 授权
• 受试者必须愿意并能够遵守预定的就诊、治疗计划、实验室测试和研究的其他要求，包括通过 MRI 进行的疾病评估。
• 幕上胶质母细胞瘤的组织学确诊
• 以前的一线治疗至少接受过放疗
• 根据 RANO 标准，在随机化后 21 天内通过诊断性活检或对比增强磁共振成像 (MRI) 记录的 GBM 首次复发。

• 如果 MRI 记录了 GBM 的首次复发，则需要在之前的放射治疗结束后至少间隔 12 周，除非存在以下任一情况：

  • 复发性肿瘤的组织病理学确认，或
  • 放射治疗领域外的 MRI 新增强
• 随机分组前手术切除间隔 > 28 天且完全康复（即没有持续的安全问题）。
• Karnofsky 绩效状态 (KPS) 为 70 或更高（附录 1）
• 预期寿命 > 12 周
• 如果有可用的组织，将需要发送最多 10 个 5 微米厚的未染色载玻片或一块组织。 如果组织不可用，则在注册前需要获得首席调查员的许可
• 育龄妇女 (WOCBP) 必须在开始研究药物前 1 天内进行血清或尿液妊娠试验阴性（最低灵敏度 25 IU/L 或等效的 HCG 单位）
• 女性不得哺乳
• WOCBP 必须使用适当的避孕方法，从入组时起，在研究药物治疗期间加上研究药物的 5 个半衰期加上治疗组 A 治疗完成后的 6 个月（nivolumab） + 标准剂量贝伐单抗）和治疗组 B（纳武单抗 + 低剂量贝伐单抗）。
• 与 WOCBP 发生性关系的男性必须使用避孕方法，例如带有杀精子剂的男用避孕套。 接受 nivolumab 且与 WOCBP 性活跃的男性将被指导在研究药物治疗期间坚持避孕加上研究药物的 5 个半衰期加上 90 天（精子周转持续时间）治疗完成后总共 31 周。
• 没有生育能力的女性（即绝经后或手术绝育以及无精子症男性）不需要避孕。
• 持续不活跃的无精子男性和 WOCBP 免于避孕要求。
• 调查人员应就预防怀孕的重要性和意外怀孕的影响向 WOCBP 和与 WOCBP 发生性关系的男性受试者提供咨询。 调查人员应建议 WOCBP 和与 WOCBP 性活跃的男性受试者使用高效避孕方法。 如果始终如一地正确使用，高效的避孕方法每年的失败率将低于 1%。
• 至少，受试者必须同意使用两种避孕方法，一种方法非常有效，另一种方法要么非常有效，要么效果较差，如下所列：

• 高效的避孕方法

  • 激素避孕方法包括联合口服避孕药、阴道环、注射剂、植入物和宫内节育器 (IUD)，例如 WOCBP 受试者或男性受试者的 WOCBP 伴侣使用的 Mirena®。
  • 非激素宫内节育器，例如 ParaGard
  • 输卵管结扎术
  • 输精管切除术。
  • 完全禁欲* ---*完全禁欲被定义为完全避免异性性交并且是所有研究药物可接受的避孕形式。 选择完全禁欲的受试者无需使用第二种避孕方法，但女性受试者必须继续进行妊娠试验。 如果受试者选择放弃完全禁欲，则必须讨论可接受的高效避孕替代方法。

• 不太有效的避孕方法

  • 杀精剂隔膜
  • 带杀精剂的宫颈帽
  • 阴道海绵
  • 不含杀精剂的男用避孕套*
  • WOCBP 受试者或男性受试者的 WOCBP 伴侣服用的仅含孕激素的药丸
  • 女用避孕套* ---*男用和女用避孕套不能一起使用

• 有生育潜力的妇女 (WOCBP)

  --有生育能力的女性 (WOCBP) 被定义为任何经历过月经初潮且未接受绝育手术（子宫切除术或双侧卵巢切除术）且未绝经的女性。 绝经定义为 45 岁以上的女性在没有其他生物学或生理原因的情况下闭经 12 个月。 此外，55 岁以下的女性必须有血清促卵泡激素 (FSH) 水平 > 40mIU/mL 才能确认更年期。 *

  ---*接受激素替代疗法 (HRT) 治疗的女性可能会人为抑制 FSH 水平，可能需要一段清除期才能获得生理性 FSH 水平。 清除期的持续时间是所用 HRT 类型的函数。 以下清除期的持续时间是建议的指南，研究人员应根据自己的判断来检查血清 FSH 水平。 如果在清除期间的任何时间血清 FSH 水平 > 40 mIU/ml，则该女性可被认为是绝经后：

  • 阴道激素产品（环、霜、凝胶）至少 1 周
  • 透皮产品最少 4 周
  • 口服产品至少 8 周
• 其他肠胃外产品可能需要长达 6 个月的清除期，必须满足以下检查表中的每一项标准，才能将患者视为符合本研究的条件。 使用清单来确认患者的资格。 每位患者都必须填写清单，并且必须由主治医师签名并注明日期。

• 从先前治疗的毒性作用中恢复，最短时间为：

  • (≥) 28 天从任何研究药物的管理过去
  • (≥) 28 天前任何细胞毒性药物的给药，除了
  • (≥)长春新碱 14 天，丙卡巴肼 ≥ 21 天，以及 ≥ 42 天
  • 亚硝基脲类
  • (≥) 任何非细胞毒性药物（例如干扰素、他莫昔芬、沙利度胺、顺式视黄酸）给药后 14 天

• 筛选/基线实验室值必须满足以下标准（使用 CTCAE v5.0）：

  • 白细胞≥2000/uL
  • 中性粒细胞≥1500/uL
  • 血小板 ≥ 100x103/uL
  • 血红蛋白 ≥ 9.0 克/分升

  • 血清肌酐 < 1.5 x ULN 或肌酐清除率 (CrCl) > 40 mL/min（使用 Cockcroft-Gault 公式）

    • 女性 CrCl =（140 - 年龄）x 体重（kg）x 0.85 /72 x 血清肌酐（mg/dL）
    • 男性 CrCl =（140 - 年龄）x 体重（kg）x 1.00/72 x 血清肌酐（mg/dL）
  • AST ≤ 3 倍正常值上限
  • ALT≤ 3x 正常值上限
  • 妊娠试验（血清）
  • 胆红素 ≤ 1.5x ULN（患有吉尔伯特综合征的受试者除外，他们可能患有
  • 总胆红素 < 3.0 毫克/分升）

排除标准：

• GBM复发两次以上
• 存在主要位于脑干或脊髓的颅外转移性、显着的软脑膜疾病或肿瘤。
• 研究者认为可能会增加与研究参与或研究药物管理相关的风险、损害受试者接受方案治疗的能力或干扰研究结果的解释的任何严重或不受控制的医学障碍。
• 患有活动性、已知或疑似自身免疫性疾病的受试者。 患有白斑病、I 型糖尿病、仅需要激素替代的自身免疫性疾病引起的残留甲状腺功能减退症、不需要慢性和全身免疫抑制治疗的牛皮癣或在没有外部触发的情况下预计不会复发的情况的受试者被允许参加。 受试者有任何其他情况需要在 14 天内使用皮质类固醇或其他免疫抑制剂进行全身治疗。 在没有活动性自身免疫性疾病的情况下，允许吸入或局部使用类固醇和肾上腺替代剂量 > 10 毫克每日泼尼松当量
• 既往接受过标准放射治疗（即聚焦定向放射）以外的任何放射治疗作为一线治疗。
• 既往使用卡莫司汀片进行过治疗，但作为一线治疗且至少在随机分组前 6 个月时除外
• 先前的贝伐珠单抗或其他 VEGF 或抗血管生成治疗
• 既往接受过 PD-1、PD-L1 或 CTLA-4 靶向治疗
• 基线 MRI 扫描中 > 1 级 CNS 出血的证据
• 首次研究治疗后 7 天内高血压控制不佳（定义为收缩压≥160 mmHg 和/或舒张压≥100 mmHg）
• 既往有高血压危象、高血压性脑病、可逆性后部白质脑病综合征 (RPLS) 病史；
• 既往有胃肠道憩室炎、穿孔或脓肿病史；
• 具有临床意义（即活动性）的心血管疾病，例如研究入组前 ≤ 6 个月的脑血管意外、研究入组前 6 个月内的心肌梗塞、不稳定型心绞痛、纽约心脏协会 (NYHA) II 级或更严重的充血性心力衰竭 ( CHF)，或药物无法控制或可能干扰方案治疗的严重心律失常；
• 研究治疗开始前 6 个月内发生重大血管疾病（例如，需要手术修复的主动脉瘤或近期动脉血栓形成）。 研究治疗开始前 3 个月内任何先前的静脉血栓栓塞症≥ NCI CTCAE 3 级；
• 随机分组前 1 个月内肺出血/咯血 ≥ 2 级（定义为每次发作 ≥ 2.5 mL 鲜红色血液）的病史；
• 遗传性出血素质或有出血风险的显着凝血病的病史或证据（即，在没有治疗性抗凝的情况下）；
• 当前或最近（研究登记后 10 天内）使用抗凝血剂，研究者认为这会使受试者面临显着的出血风险。 允许预防性使用抗凝剂；
• 在首次研究治疗前 28 天内接受过外科手术（包括开放式活检、手术切除、伤口修复或任何其他涉及进入体腔的大手术）或重大外伤，或预计在治疗过程中需要进行大手术研究;
• 小手术（例如，在首次研究治疗后 7 天内进行立体定向活检；在首次研究治疗后 2 天内放置血管通路装置）；
• 随机分组前 6 个月内有颅内脓肿病史；
• 随机分组前 6 个月内有活动性胃肠道出血史；
• 严重、未愈合的伤口、活动性溃疡或未经治疗的骨折；
• 受试者不能（由于现有的医疗条件，例如起搏器或 ICD 设备）或不愿意进行头部对比增强 MRI
• 乙型肝炎病毒表面抗原 (HBV sAg) 阳性或可检测的丙型肝炎病毒核糖核酸 (HCV RNA) 表明急性或慢性感染
• 已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 检测阳性史或已知的获得性免疫缺陷综合症 (AIDS)
• 对任何单克隆抗体有严重超敏反应史
• 需要 decadron > 4 毫克/天或等效类固醇的患者