Nivolumab Plus -standardiannos bevasitsumabi verrattuna Nivolumab Plus -matalaannoksiseen bevasitsumabiin GBM:ssä

Sisällyttämiskriteerit:

• Kirjallinen tietoinen suostumus ja HIPAA-valtuutus, joka on hankittu tutkittavalta/lailliselta edustajalta ennen protokollaan liittyvien toimenpiteiden suorittamista, mukaan lukien seulontaarvioinnit
• Tutkittavien on oltava halukkaita ja kyettävä noudattamaan suunniteltuja käyntejä, hoitoaikataulua, laboratoriotestejä ja muita tutkimuksen vaatimuksia, mukaan lukien taudin magneettikuvaus.
• Histologisesti vahvistettu supratentoriaalisen glioblastooman diagnoosi
• Edellinen ensilinjan hoito vähintään sädehoidolla
• GBM:n ensimmäinen uusiutuminen dokumentoitu diagnostisella biopsialla tai kontrastitehosteella magneettikuvauksella (MRI), joka tehtiin 21 päivän sisällä satunnaistamisesta RANO-kriteerien mukaan.

• Jos GBM:n ensimmäinen uusiutuminen dokumentoidaan magneettikuvauksessa, vähintään 12 viikon tauko aikaisemman sädehoidon päättymisen jälkeen vaaditaan, ellei ole jompaakumpaa:

  • toistuvan kasvaimen histopatologinen vahvistus tai
  • uusi parannus magneettikuvaukseen sädehoidon alan ulkopuolella
• Yli 28 päivän tauko ja täydellinen toipuminen (eli ei jatkuvia turvallisuusongelmia) kirurgisesta resektiosta ennen satunnaistamista.
• Karnofskyn suorituskykytila ​​(KPS) 70 tai enemmän (Liite 1)
• Elinajanodote > 12 viikkoa
• Jos kudosta on saatavilla, on lähetettävä enintään kymmenen värjäämätöntä 5 mikronin paksuista objektilasia tai kudoslohko. Jos kudosta ei ole saatavilla, tarvitaan päätutkijan lupa ennen rekisteröintiä
• Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla (WOCBP) on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti (minimiherkkyys 25 IU/L tai vastaava HCG-yksikkö) 1 päivän sisällä ennen tutkimuslääkkeen aloittamista
• Naiset eivät saa imettää
• WOCBP:n on käytettävä asianmukaisia ​​ehkäisymenetelmiä ilmoittautumishetkestä lähtien hoidon ajan tutkimuslääkkeellä (tutkimuslääkkeillä) plus 5 tutkimuslääkkeen puoliintumisaikaa plus 6 kuukautta hoidon päättymisen jälkeen hoitohaarassa A (nivolumabi). + vakioannos bevasitsumabi) ja hoitohaara B (nivolumabi + pieniannoksinen bevasitsumabi).
• Miesten, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia WOCBP:n kanssa, on käytettävä ehkäisymenetelmää, kuten miesten kondomia, jossa on spermisidiä. Nivolumabia saavia miehiä, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia WOCBP:n kanssa, neuvotaan noudattamaan ehkäisyä tutkimuslääkkeen (tutkimuslääkkeiden) -hoidon ajan plus 5 tutkimuslääkkeen puoliintumisaika sekä 90 päivää (siittiöiden vaihtuvuuden kesto) yhteensä 31 viikkoa hoidon päättymisen jälkeen.
• Naiset, jotka eivät ole hedelmällisessä iässä (eli postmenopausaaliset tai kirurgisesti steriilit sekä atsoospermiset miehet), eivät tarvitse ehkäisyä.
• Azoospermiset urokset ja WOCBP, jotka eivät ole jatkuvasti heteroseksuaalisesti aktiivisia, on vapautettu ehkäisyvaatimuksista.
• Tutkijat neuvovat WOCBP:tä ja WOCBP:n kanssa seksuaalisesti aktiivisia mieshenkilöitä raskauden ehkäisyn tärkeydestä ja odottamattoman raskauden vaikutuksista. Tutkijat neuvovat WOCBP:tä ja WOCBP:n kanssa seksuaalisesti aktiivisia miespuolisia koehenkilöitä erittäin tehokkaiden ehkäisymenetelmien käytöstä. Erittäin tehokkaiden ehkäisymenetelmien epäonnistumisprosentti on alle 1 % vuodessa, kun niitä käytetään johdonmukaisesti ja oikein.
• Tutkittavien on hyväksyttävä vähintään kahden ehkäisymenetelmän käyttö, joista toinen on erittäin tehokas ja toinen joko erittäin tehokas tai vähemmän tehokas, kuten alla on lueteltu:

• ERITTÄIN TEHOKKAISET ESÄYTTÖMENETELMÄT

  • Hormonaaliset ehkäisymenetelmät, mukaan lukien yhdistelmäehkäisytabletit, emätinrengas, injektiovalmisteet, implantit ja kohdunsisäiset laitteet (IUD), kuten Mirena®, WOCBP-potilaiden tai mieshenkilön WOCBP-kumppanin toimesta.
  • Ei-hormonaaliset IUD:t, kuten ParaGard
  • Munasolujen ligaation
  • Vasektomia.
  • Täydellinen pidättäytyminen* ---*Täydellinen raittius määritellään heteroseksuaalisen kanssakäymisen täydelliseksi välttämiseksi ja se on hyväksyttävä ehkäisymuoto kaikille tutkimuslääkkeille. Täydellisen pidättäytymisen valitsevien koehenkilöiden ei tarvitse käyttää toista ehkäisymenetelmää, mutta naispuolisten koehenkilöiden on jatkettava raskaustestien tekemistä. Hyväksyttävistä vaihtoehtoisista erittäin tehokkaan ehkäisyn menetelmistä on keskusteltava siinä tapauksessa, että tutkittava päättää luopua täydellisestä pidättymisestä.

• VÄHEMMÄN TEHOKKAAT ESIKÄYTTÖMENETELMÄT

  • Diafragma spermisidillä
  • Kohdunkaulan korkki spermisidillä
  • Emättimen sieni
  • Miesten kondomi ilman spermisidiä*
  • WOCBP-potilaiden tai miespuolisen WOCBP-kumppanin vain progestiinipillereitä
  • Naisten kondomi* ---* Miesten ja naisten kondomia ei saa käyttää yhdessä

• Naisten synnytyspotentiaali (WOCBP)

  - Hedelmällisessä iässä oleva nainen (WOCBP) määritellään naiseksi, jolla on kuukautiset ja jolle ei ole tehty kirurgista sterilointia (kohdunpoisto tai molemminpuolinen munanpoisto) ja joka ei ole postmenopausaalisessa iässä. Vaihdevuodet määritellään 12 kuukauden amenorreaksi yli 45-vuotiaalla naisella ilman muita biologisia tai fysiologisia syitä. Lisäksi alle 55-vuotiailla naisilla on oltava seerumin follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) taso > 40 mIU/ml vaihdevuosien vahvistamiseksi.*

  ---*Naisilla, joita hoidetaan hormonikorvaushoidolla (HRT), FSH-tasot ovat todennäköisesti keinotekoisesti tukahdutettuja, ja he saattavat vaatia poistumisjakson fysiologisen FSH-tason saavuttamiseksi. Huuhtelujakson kesto riippuu käytetyn hormonikorvaushoidon tyypistä. Alla olevan poistumisjakson kesto on suositeltu ohje, ja tutkijoiden tulee käyttää harkintaa seerumin FSH-tasojen tarkistamisessa. Jos seerumin FSH-taso on > 40 mIU/ml milloin tahansa huuhtoutumisjakson aikana, naisen voidaan katsoa olevan postmenopausaalinen:

  • Vähintään 1 viikko emättimen hormonaalisille tuotteille (renkaat, voiteet, geelit)
  • vähintään 4 viikkoa transdermaalisille tuotteille
  • Vähintään 8 viikkoa oraalisille tuotteille
• Muut parenteraaliset tuotteet saattavat vaatia jopa 6 kuukauden huuhtoutumisjaksoja. Jokaisen seuraavan tarkistuslistan kriteerien on täytyttävä, jotta potilasta voidaan pitää kelvollisena tähän tutkimukseen. Käytä tarkistuslistaa vahvistaaksesi potilaan kelpoisuus. Tarkistuslista on täytettävä jokaisesta potilaasta, ja hoitavan lääkärin on allekirjoitettava ja päivättävä se.

• Toipuminen aikaisemman hoidon toksisista vaikutuksista vähintään:

  • (≥) 28 päivää kului minkä tahansa tutkimusaineen antamisesta
  • (≥) 28 päivää kului kaikkien aikaisempien sytotoksisten aineiden antamisesta, paitsi
  • (≥)14 päivää vinkristiinistä, ≥ 21 päivää prokarbatsiinista ja ≥ 42 päivää alkaen
  • nitrosureat
  • (≥) 14 päivää kului minkä tahansa ei-sytotoksisen aineen (esim. interferoni, tamoksifeeni, talidomidi, cis-retinoiinihappo) antamisesta

• Seulonta-/peruslaboratorioarvojen on täytettävä seuraavat kriteerit (käytettäessä CTCAE v5.0:aa):

  • WBC ≥ 2000/uL
  • Neutrofiilit ≥ 1500/uL
  • Verihiutaleet ≥ 100x103/uL
  • Hemoglobiini ≥ 9,0 g/dl

  • Seerumin kreatiniini < 1,5 x ULN tai kreatiniinipuhdistuma (CrCl) > 40 ml/min (käyttämällä Cockcroft-Gault-kaavaa)

    • Naisen CrCl = (140 - ikä vuosina) x paino kg x 0,85 /72 x seerumin kreatiniini mg/dl
    • Miesten CrCl = (140 - ikä vuosina) x paino kg x 1,00/72 x seerumin kreatiniini mg/dl
  • AST ≤ 3x ULN
  • ALT≤ 3x ULN
  • Raskaustesti (seerumi)
  • Bilirubiini ≤ 1,5 x ULN (paitsi Gilbertin syndroomaa sairastavat henkilöt, joilla voi olla
  • Kokonaisbilirubiini < 3,0 mg/dl)

Poissulkemiskriteerit:

• Yli kaksi GBM:n toistumista
• Ekstrakraniaalinen metastaattinen, merkittävä leptomeningeaalinen sairaus tai ensisijaisesti aivorunkoon tai selkäytimeen lokalisoituneet kasvaimet.
• Mikä tahansa vakava tai hallitsematon lääketieteellinen häiriö, joka tutkijan näkemyksen mukaan voi lisätä tutkimukseen osallistumiseen tai tutkimuslääkkeen antamiseen liittyvää riskiä, ​​heikentää tutkittavan kykyä saada protokollahoitoa tai häiritä tutkimustulosten tulkintaa.
• Potilaat, joilla on aktiivinen, tunnettu tai epäilty autoimmuunisairaus. Potilaat, joilla on vitiligo, tyypin I diabetes, autoimmuunisairaudesta johtuva jäännös kilpirauhasen vajaatoiminta, joka vaatii vain hormonikorvaushoitoa, psoriaasi, joka ei vaadi kroonista ja systeemistä immunosuppressiivista hoitoa, tai tilat, joiden ei odoteta uusiutuvan ilman ulkoista laukaisinta, voivat ilmoittautua. Koehenkilöillä on jokin muu tila, joka vaatii systeemistä hoitoa kortikosteroideilla tai muilla immunosuppressiivisilla aineilla 14 päivän sisällä. Inhaloitavat tai paikalliset steroidit ja lisämunuaisen korvausannokset > 10 mg päivittäistä prednisonia ekvivalenttia sallitaan aktiivisen autoimmuunisairauden puuttuessa
• Aikaisempi sädehoito, jossa on käytetty kaikkea muuta kuin tavanomaista sädehoitoa (eli fokusoivaa säteilyä), joka on annettu ensilinjan hoitona.
• Aikaisempi hoito karmustiinikiekolla paitsi silloin, kun sitä on annettu ensilinjan hoitona ja vähintään 6 kuukautta ennen satunnaistamista
• Aiempi bevasitsumabi tai muu VEGF- tai antiangiogeeninen hoito
• Aikaisempi hoito PD-1-, PD-L1- tai CTLA-4-kohdennettuna hoidolla
• Todisteet > 1. asteen keskushermoston verenvuodosta lähtötilanteen magneettikuvauksessa
• Riittämättömästi hallinnassa oleva verenpaine (määritelty systoliseksi verenpaineeksi ≥160 mmHg ja/tai diastoliseksi verenpaineeksi ≥100 mmHg) 7 päivän sisällä ensimmäisestä tutkimushoidosta
• Aiempi hypertensiivinen kriisi, hypertensiivinen enkefalopatia, palautuva posteriorinen leukoenkefalopatiaoireyhtymä (RPLS);
• Aiempi maha-suolikanavan divertikuliitti, perforaatio tai absessi;
• Kliinisesti merkittävä (eli aktiivinen) sydän- ja verisuonisairaus, esimerkiksi aivoverenkiertohäiriöt ≤ 6 kuukautta ennen tutkimukseen ilmoittautumista, sydäninfarkti ≤ 6 kuukautta ennen tutkimukseen ilmoittautumista, epästabiili angina pectoris, New York Heart Associationin (NYHA) aste II tai suurempi kongestiivinen sydämen vajaatoiminta ( CHF) tai vakava sydämen rytmihäiriö, jota ei voida hallita lääkityksellä tai joka mahdollisesti häiritsee protokollahoitoa;
• Merkittävä verisuonisairaus (esim. kirurgista korjausta vaativa aortan aneurysma tai äskettäinen valtimotromboosi) 6 kuukauden sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista. Mikä tahansa aikaisempi laskimotromboembolia ≥ NCI CTCAE Grade 3 3 kuukauden aikana ennen tutkimushoidon aloittamista;
• Aiempi keuhkoverenvuoto/veritulppa ≥ asteen 2 (määritelty ≥ 2,5 ml kirkkaan punaista verta jaksoa kohti) kuukauden sisällä ennen satunnaistamista;
• Anamneesi tai todisteet perinnöllisestä verenvuotodiateesista tai merkittävästä koagulopatiasta, johon liittyy verenvuotoriski (eli terapeuttisen antikoagulantin puuttuessa);
• Nykyinen tai äskettäinen (10 päivän sisällä tutkimukseen ilmoittautumisesta) antikoagulanttien käyttö, jotka tutkijan mielestä aiheuttaisivat merkittävän verenvuodon riskin. Antikoagulanttien profylaktinen käyttö on sallittua;
• Kirurginen toimenpide (mukaan lukien avoin biopsia, kirurginen resektio, haavan korjaus tai mikä tahansa muu suuri leikkaus, johon liittyy pääsy ruumiinonteloon) tai merkittävä traumaattinen vamma 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoa tai suuren kirurgisen toimenpiteen tarpeen ennakointi hoidon aikana tutkimus;
• Pieni kirurginen toimenpide (esim. stereotaktinen biopsia 7 päivän sisällä ensimmäisestä tutkimushoidosta; verisuonipääsylaitteen sijoittaminen 2 päivän sisällä ensimmäisestä tutkimushoidosta);
• Anamneesi kallonsisäinen absessi 6 kuukauden sisällä ennen satunnaistamista;
• Aktiivinen maha-suolikanavan verenvuoto 6 kuukauden aikana ennen satunnaistamista;
• Vakava, parantumaton haava, aktiivinen haava tai hoitamaton luunmurtuma;
• Koehenkilöt, jotka eivät pysty (olemassa olevan lääketieteellisen tilan vuoksi, esim. sydämentahdistin tai ICD-laite) tai eivät halua päästä kontrastitehosteiseen MRI-kuvaukseen
• Positiivinen testi hepatiitti B -viruksen pinta-antigeenille (HBV sAg) tai havaittavalle hepatiitti C -viruksen ribonukleiinihapolle (HCV RNA) viittaa akuuttiin tai krooniseen infektioon
• Tiedossa oleva positiivinen testi ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) tai tunnetun hankitun immuunikato-oireyhtymän (AIDS) suhteen
• Aiempi vakava yliherkkyysreaktio mille tahansa monoklonaaliselle vasta-aineelle
• Potilaat, jotka tarvitsevat dekadronia > 4 mg/vrk tai vastaavaa steroidia