Атезолизумаб + стереотаксическое облучение при трижды отрицательном раке молочной железы и метастазах в головной мозг

Критерии включения:

• Участники должны иметь гистологически или цитологически подтвержденный инвазивный рак молочной железы IV стадии. Участники без патологического или цитологического подтверждения метастатического заболевания должны иметь недвусмысленные доказательства метастазирования при физикальном обследовании или рентгенологической оценке.

• Либо первичная опухоль, либо метастатическая опухоль должны быть трижды отрицательными, как определено ниже:

  • Статус гормональных рецепторов: инвазивная опухоль должна быть ER- и PR-отрицательной, или окрашивание должно быть менее 1% по данным иммуногистохимии (ИГХ).
  • Статус HER2: инвазивная опухоль должна быть отрицательной по рецептору человеческого эпидермального фактора роста 2 (HER2-отрицательной) в соответствии с рекомендациями ASCO CAP.
• В тех случаях, когда и первичная опухоль, и метастатический образец (ы) были протестированы на ER, PR и HER2, следует использовать тройной отрицательный статус самого последнего образца.
• У участников должен быть диагноз метастазов в головной мозг, для которого показана SRS, установленная онкологом-радиологом.
• Контрастные внутрипаренхиматозные метастазы головного мозга должны быть четко очерчены и иметь максимальный диаметр ≤ 3,0 см в любом направлении на усиленном сканировании.
• У участников не должно быть более 5 новых или прогрессирующих поражений головного мозга, требующих лечения SRS (допускается более 5 поражений головного мозга, если не более 5 поражений требуют лечения SRS).
• Участники должны иметь поддающееся измерению экстракраниальное заболевание в соответствии с определением RECIST 1.1.
• Участники должны быть готовы пройти исследовательскую биопсию на исходном уровне и в первый день цикла 2, если внечерепные метастазы безопасны. Участники, у которых биопсия не может быть безопасно выполнена, должны быть готовы предоставить архивный первичный и/или метастатический образец. Биопсия может быть отменена с предварительным одобрением PI для первых 6 участников, зачисленных на фазу безопасного прогона.

• Предшествующая системная терапия:

  • Участники должны были прекратить системную терапию по крайней мере за 14 дней до начала протокольной терапии.
  • Количество предшествующих линий системной терапии не ограничено. Участники, которые не получали какой-либо системной терапии метастатического заболевания, также имеют право на участие.
  • Участники могут начать или продолжить терапию бисфосфонатами во время исследования.
• Предшествующая местная терапия:
• Предшествующая операция, облучение всего головного мозга или SRS разрешены, если самое последнее прогрессирование головного мозга поддается лечению SRS.
• Разрешение всех видов токсичности, связанных с химиотерапией или облучением, до степени тяжести 1 или ниже, за исключением стабильной сенсорной невропатии (допускается ≤ степени 2) и алопеции (любой степени).
• Участнику ≥18 лет.
• Функциональный статус ECOG ≤2 (по Карновскому ≥60%, см. Приложение A)
• Стабильная доза дексаметазона 2 мг или менее в течение как минимум 7 дней до начала лечения

• Участники должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

  • абсолютное количество нейтрофилов ≥1000/мкл
  • тромбоциты ≥75 000/мкл
  • гемоглобин ≥9 г/дл
  • общий билирубин ≤1,5 ​​мг/дл (≤2,0 у пациентов с установленным синдромом Жильбера)
  • АСТ(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × ВГН учреждения. ≤5,0 × институциональная ВГН для пациентов с подтвержденными метастазами в печень.
  • альбумин > 2,5 мг/дл
  • креатинин сыворотки ≤1,5 ​​мг/дл или расчетная СКФ ≥60 мл/мин
• Субъекты женского пола детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 8 дней после начала терапии по протоколу.
• Для женщин детородного возраста: согласие оставаться воздержанными (воздерживаться от гетеросексуальных контактов) или использовать методы контрацепции, которые приводят к частоте неудач < 1% в год в течение периода лечения и в течение как минимум 90 дней после последней дозы исследуемого препарата. Женщина считается способной к деторождению, если она находится в постменархе, не достигла постменопаузального состояния (≥ 12 непрерывных месяцев аменореи без установленной причины, кроме менопаузы) и не подвергалась хирургической стерилизации (удаление яичников и/или матки). ). Примеры методов контрацепции с частотой неудач <1% в год включают двустороннюю перевязку маточных труб, мужскую стерилизацию, правильное использование гормональных контрацептивов, подавляющих овуляцию, внутриматочные спирали, высвобождающие гормоны, и медные внутриматочные спирали. Надежность полового воздержания следует оценивать в зависимости от продолжительности клинического исследования и предпочтительного и обычного образа жизни пациента. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный или постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции. Воздействие атезолизумаба на развивающийся плод человека неизвестно, а лучевая терапия имеет известные тератогенные эффекты, поэтому женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и в течение всего периода исследования. участия в исследовании и через 4 месяца после завершения приема атезолизумаба.
• Субъект способен понимать и соблюдать протокол и подписал документ об информированном согласии.

Критерий исключения:

• Осложнения со стороны ЦНС, при которых показано срочное нейрохирургическое вмешательство (например, резекция, установка шунта).
• Известные лептоменингеальные метастазы или метастазы в ствол головного мозга. Наличие только лептоменингеального усиления без сопутствующих клинических проявлений и/или положительной цитологии ЦСЖ не будет считаться известным лептоменингеальным метастазированием.
• Лечение высокими дозами системных кортикостероидов, определяемых как дексаметазон > 2 мг/день или биоэквивалентом, в течение 7 дней после начала терапии.
• Пациенты, которым по какой-либо причине (например, из-за кардиостимулятора, ферромагнитных имплантатов, клаустрофобии, крайнего ожирения, гиперчувствительности) невозможно пройти МРТ с контрастированием гадолинием или получить внутривенное введение контраста.
• Участники, получающие любые другие исследовательские агенты.
• Предшествующее лечение любым средством против PD-1, PD-L1 или PD-L2.
• Субъекты с повышенной чувствительностью к соединениям аналогичного биологического состава атезолизумабу или любому компоненту продукта в анамнезе.
• У участника есть неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, неконтролируемую гипертензию, нестабильную стенокардию, неконтролируемую сердечную аритмию, застойную сердечную недостаточность (класс III или IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), активную ишемическую болезнь сердца, инфаркт миокарда в течение предыдущих шести месяцев. , неконтролируемый сахарный диабет, язва желудка или двенадцатиперстной кишки, диагностированная в течение предшествующих 6 месяцев, тяжелое недоедание или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• У участника есть заболевание, которое требует постоянной системной стероидной терапии или любой другой формы иммунодепрессантов. Например, следует исключить пациентов с аутоиммунным заболеванием, требующим системных стероидов или иммунодепрессантов. Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.
• Имеются признаки активного неинфекционного пневмонита, требующего лечения стероидами.
• В анамнезе интерстициальное заболевание легких.
• Известно, что участник позитивен на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), HepBsAg или РНК ВГС. ВИЧ-положительные участники, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не допускаются из-за потенциального фармакокинетического взаимодействия с атезолизумабом.
• Лица с историей различных злокачественных новообразований не имеют права, за исключением следующих обстоятельств. Лица с другими злокачественными новообразованиями в анамнезе имеют право на участие, если у них не было заболеваний в течение как минимум 3 лет или если главный исследователь считает, что у них низкий риск рецидива этого злокачественного новообразования.
• Получил живую вакцину в течение 28 дней после запланированного начала исследуемой терапии.
• Участница беременна или кормит грудью.