Atezolizumabe + Radiação Estereotáxica em Câncer de Mama Triplo Negativo e Metástase Cerebral

Critério de inclusão:

• Os participantes devem ter câncer de mama invasivo estágio IV confirmado histológica ou citologicamente. Os participantes sem confirmação patológica ou citológica de doença metastática devem ter evidência inequívoca de metástase a partir do exame físico ou avaliação radiológica.

• O tumor primário e/ou tumor metastático deve ser triplo negativo, conforme definido abaixo:

  • Status do receptor hormonal: o tumor invasivo deve ser negativo para ER e PR, ou coloração presente em <1% por imuno-histoquímica (IHC)
  • Status HER2: o tumor invasivo deve ser Receptor 2 do Fator de Crescimento Epidérmico Humano Negativo (HER2-negativo) pelas diretrizes ASCO CAP
• Nos casos em que amostras de tumor primário e metastático foram testadas para ER, PR e HER2, o status triplo negativo da amostra mais recente deve ser usado.
• Os participantes devem ter um diagnóstico de metástases cerebrais para as quais a SRS é indicada, conforme determinado por um oncologista de radiação.
• As metástases cerebrais intraparenquimatosas que realçam o contraste devem ser bem circunscritas e devem ter um diâmetro máximo de ≤ 3,0 cm em qualquer direção na varredura aprimorada.
• Os participantes não devem ter mais de 5 lesões novas ou progressivas no cérebro que requeiram tratamento com SRS (mais de 5 lesões cerebrais totais são permitidas, desde que não mais que 5 lesões requeiram tratamento com SRS).
• Os participantes devem ter doença extracraniana mensurável, conforme definido pelo RECIST 1.1.
• Os participantes devem estar dispostos a se submeter a uma biópsia de pesquisa na linha de base e no ciclo 2, dia 1, se as metástases extracranianas forem acessíveis com segurança. Os participantes para os quais as biópsias não podem ser realizadas com segurança devem estar dispostos a enviar uma amostra primária e/ou metastática de arquivo. As biópsias podem ser dispensadas com aprovação prévia do PI para os primeiros 6 participantes inscritos na fase de execução de segurança.

• Terapia sistêmica prévia:

  • Os participantes devem ter descontinuado a terapia sistêmica pelo menos 14 dias antes de iniciar a terapia de protocolo.
  • Não há limite para o número de linhas prévias de terapia sistêmica. Os participantes que não receberam nenhuma terapia sistêmica para doença metastática também são elegíveis.
  • Os participantes podem iniciar ou continuar a terapia com bisfosfonatos no estudo.
• Terapia local prévia:
• Cirurgia prévia, radiação cerebral total ou SRS é permitida, desde que a progressão cerebral mais recente seja passível de tratamento com SRS.
• Resolução de todas as toxicidades relacionadas à quimioterapia ou à radiação para gravidade de Grau 1 ou inferior, exceto para neuropatia sensorial estável (≤ Grau 2 permitido) e alopecia (de qualquer grau).
• O participante tem ≥18 anos de idade.
• Status de desempenho ECOG ≤2 (Karnofsky ≥60%, consulte o Apêndice A)
• Dose estável de dexametasona 2mg ou menos por pelo menos 7 dias antes do início do tratamento

• Os participantes devem ter funções normais de órgãos e medulas, conforme definido abaixo:

  • contagem absoluta de neutrófilos ≥1.000/μl
  • plaquetas ≥75.000/μl
  • hemoglobina ≥9 g/dL
  • bilirrubina total ≤1,5mg/dL (≤2,0 em pacientes com síndrome de Gilbert conhecida)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × LSN institucional. ≤5,0 × LSN institucional para pacientes com metástases hepáticas documentadas.
  • albumina >2,5mg/dL
  • creatinina sérica ≤1,5mg/dL ou TFG calculada ≥60 mL/min
• Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo dentro de 8 dias após o início da terapia de protocolo.
• Para mulheres com potencial para engravidar: concordância em permanecer abstinente (abster-se de relações sexuais heterossexuais) ou usar métodos contraceptivos que resultem em uma taxa de falha < 1% ao ano durante o período de tratamento e por pelo menos 90 dias após a última dose do tratamento do estudo. Uma mulher é considerada em idade fértil se ela está na pós-menarca, não atingiu um estado pós-menopausa (≥ 12 meses contínuos de amenorréia sem causa identificada além da menopausa) e não foi submetida a esterilização cirúrgica (remoção de ovários e/ou útero ). Exemplos de métodos anticoncepcionais com taxa de falha < 1% ao ano incluem laqueadura bilateral de trompas, esterilização masculina, uso adequado e estabelecido de anticoncepcionais hormonais que inibem a ovulação, dispositivos intrauterinos liberadores de hormônios e dispositivos intrauterinos de cobre. A confiabilidade da abstinência sexual deve ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida preferido e usual do paciente. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos ou pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis. Os efeitos de atezolizumabe no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos e a radioterapia tem efeitos teratogênicos conhecidos, então mulheres em idade fértil e homens devem concordar em usar contracepção adequada (método de controle de natalidade de barreira; abstinência) antes da entrada no estudo e durante o participação no estudo e 4 meses após a conclusão da administração de atezolizumabe.
• O sujeito é capaz de entender e cumprir o protocolo e assinou o documento de consentimento informado

Critério de exclusão:

• Complicações do SNC para as quais a intervenção neurocirúrgica urgente é indicada (por exemplo, ressecção, colocação de shunt).
• Metástases leptomeníngeas ou do tronco cerebral conhecidas. A presença de realce leptomeníngeo isoladamente, sem manifestações clínicas associadas e/ou citologia liquórica positiva, não constituirá metástases leptomeníngeas conhecidas.
• Tratamento com altas doses de corticosteroides sistêmicos definido como dexametasona >2mg/dia ou bioequivalente dentro de 7 dias após o início da terapia.
• Pacientes incapazes de se submeter a ressonância magnética com contraste de gadolínio ou receber contraste IV por qualquer motivo (por exemplo, devido a marca-passo, implantes ferromagnéticos, claustrofobia, obesidade extrema, hipersensibilidade).
• Participantes que estão recebendo quaisquer outros agentes de investigação.
• Tratamento anterior com qualquer agente anti-PD-1, PD-L1 ou PD-L2.
• Indivíduos com histórico de hipersensibilidade a compostos de composição biológica semelhante ao atezolizumabe ou a qualquer constituinte do produto
• O participante tem uma doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a hipertensão não controlada, angina de peito instável, arritmia cardíaca não controlada, insuficiência cardíaca congestiva Classe III ou IV da New York Heart Association, doença cardíaca isquêmica ativa, infarto do miocárdio nos últimos seis meses , diabetes mellitus não controlada, ulceração gástrica ou duodenal diagnosticada nos últimos 6 meses, desnutrição grave ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo.
• O participante tem uma condição médica que requer terapia crônica com esteróides sistêmicos ou qualquer outra forma de medicação imunossupressora. Por exemplo, pacientes com doença autoimune que requerem esteróides sistêmicos ou agentes imunossupressores devem ser excluídos. A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.
• Tem evidência de pneumonite não infecciosa ativa que requer tratamento com esteroides.
• Tem história de doença pulmonar intersticial.
• O participante é conhecido por ser positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV), HepBsAg ou HCV RNA. Participantes HIV positivos em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas com atezolizumabe.
• Indivíduos com histórico de malignidade diferente não são elegíveis, exceto nas seguintes circunstâncias. Indivíduos com história de outras malignidades são elegíveis se estiverem livres de doença por pelo menos 3 anos ou forem considerados pelo investigador principal como tendo baixo risco de recorrência dessa malignidade.
• Recebeu uma vacina viva dentro de 28 dias do início planejado da terapia do estudo.
• A participante está grávida ou amamentando.