Atezolizumab + stereotaktische Bestrahlung bei dreifach negativem Brustkrebs und Hirnmetastasen

Einschlusskriterien:

• Die Teilnehmer müssen einen histologisch oder zytologisch bestätigten invasiven Brustkrebs im Stadium IV haben. Teilnehmer ohne pathologische oder zytologische Bestätigung einer metastasierten Erkrankung sollten eindeutige Beweise für Metastasen durch körperliche Untersuchung oder radiologische Beurteilung haben.

• Entweder der Primärtumor und/oder der metastatische Tumor muss dreifach negativ sein, wie unten definiert:

  • Hormonrezeptorstatus: Der invasive Tumor muss ER- und PR-negativ sein oder eine Färbung in <1 % durch Immunhistochemie (IHC) vorhanden sein
  • HER2-Status: Der invasive Tumor muss gemäß den ASCO CAP-Richtlinien Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Negativ (HER2-negativ) sein
• In Fällen, in denen sowohl Primärtumor- als auch Metastasenprobe(n) auf ER, PR und HER2 getestet wurden, sollte der dreifach negative Status der letzten Probe verwendet werden.
• Die Teilnehmer müssen eine Diagnose von Hirnmetastasen haben, für die SRS angezeigt ist, wie von einem Radioonkologen festgestellt.
• Die kontrastverstärkende(n) intraparenchymale(n) Hirnmetastase(n) müssen gut umschrieben sein und im Enhanced-Scan einen maximalen Durchmesser von ≤ 3,0 cm in jeder Richtung haben.
• Die Teilnehmer dürfen nicht mehr als 5 neue oder fortschreitende Läsionen im Gehirn haben, die eine SRS-Behandlung erfordern (mehr als 5 Gesamthirnläsionen sind zulässig, solange nicht mehr als 5 Läsionen eine SRS-Behandlung erfordern).
• Die Teilnehmer müssen eine messbare extrakranielle Erkrankung im Sinne von RECIST 1.1 haben.
• Die Teilnehmer müssen bereit sein, sich zu Studienbeginn und am Tag 1 von Zyklus 2 einer Forschungsbiopsie zu unterziehen, wenn extrakranielle Metastasen sicher zugänglich sind. Teilnehmer, bei denen Biopsien nicht sicher durchgeführt werden können, müssen bereit sein, eine archivierte Primär- und/oder Metastasenprobe einzureichen. Auf die Biopsien kann mit vorheriger PI-Zustimmung für die ersten 6 Teilnehmer verzichtet werden, die für die Sicherheitslaufphase angemeldet sind.

• Vorherige systemische Therapie:

  • Die Teilnehmer müssen die systemische Therapie mindestens 14 Tage vor Beginn der Protokolltherapie abgebrochen haben.
  • Die Anzahl der systemischen Therapielinien ist unbegrenzt. Teilnahmeberechtigt sind auch Teilnehmer, die keine systemische Therapie gegen Metastasen erhalten haben.
  • Die Teilnehmer können während der Studie eine Bisphosphonattherapie beginnen oder fortsetzen.
• Vorherige lokale Therapie:
• Eine vorherige Operation, Ganzhirnbestrahlung oder SRS ist zulässig, solange die jüngste Gehirnprogression für eine SRS-Behandlung geeignet ist.
• Abklingen aller chemotherapiebedingten oder strahlenbedingten Toxizitäten auf Schweregrad 1 oder niedriger, mit Ausnahme einer stabilen sensorischen Neuropathie (≤ Grad 2 zulässig) und Alopezie (jeden Grades).
• Der Teilnehmer ist ≥18 Jahre alt.
• ECOG-Leistungsstatus ≤2 (Karnofsky ≥60 %, siehe Anhang A)
• Stabile Dosis von Dexamethason 2 mg oder weniger für mindestens 7 Tage vor Beginn der Behandlung

• Die Teilnehmer müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:

  • absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.000/μl
  • Blutplättchen ≥75.000/μl
  • Hämoglobin ≥9 g/dl
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 mg/dl (≤ 2,0 bei Patienten mit bekanntem Gilbert-Syndrom)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institutionelle ULN. ≤5,0 × institutioneller ULN für Patienten mit dokumentierten Lebermetastasen.
  • Albumin > 2,5 mg/dl
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dl oder berechnete GFR ≥ 60 ml/min
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 8 Tagen nach Beginn der Protokolltherapie einen negativen Schwangerschaftstest im Serum oder Urin haben.
• Für Frauen im gebärfähigen Alter: Vereinbarung, abstinent zu bleiben (auf heterosexuellen Verkehr zu verzichten) oder Verhütungsmethoden anzuwenden, die zu einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr während des Behandlungszeitraums und für mindestens 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments führen. Eine Frau gilt als gebärfähig, wenn sie postmenarchal ist, keinen postmenopausalen Zustand erreicht hat (≥ 12 ununterbrochene Monate Amenorrhoe ohne erkennbare andere Ursache als die Menopause) und sich keiner chirurgischen Sterilisation (Entfernung der Eierstöcke und/oder der Gebärmutter) unterzogen hat ). Beispiele für Verhütungsmethoden mit einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr sind die bilaterale Tubenligatur, die Sterilisation des Mannes, die bewährte, sachgerechte Anwendung hormoneller Kontrazeptiva, die den Eisprung hemmen, hormonfreisetzende Intrauterinpessare und Kupferintrauterinpessare. Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz sollte in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten bewertet werden. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale oder Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden. Die Wirkungen von Atezolizumab auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt und die Strahlentherapie hat bekannte teratogene Wirkungen, so dass Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Beginn der Studie und für die Dauer der Anwendung einer angemessenen Empfängnisverhütung (Barrieremethode der Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen müssen Studienteilnahme und 4 Monate nach Abschluss der Atezolizumab-Gabe.
• Der Proband ist in der Lage, das Protokoll zu verstehen und einzuhalten, und hat das Dokument zur Einverständniserklärung unterzeichnet

Ausschlusskriterien:

• ZNS-Komplikationen, bei denen ein dringender neurochirurgischer Eingriff indiziert ist (z. B. Resektion, Shuntanlage).
• Bekannte leptomeningeale oder Hirnstammmetastasen. Das alleinige Vorliegen einer leptomeningealen Anreicherung ohne damit verbundene klinische Manifestationen und/oder positive Liquorzytologie wird nicht als bekannte leptomeningeale Metastasen gewertet.
• Behandlung mit hochdosierten systemischen Kortikosteroiden, definiert als Dexamethason > 2 mg/Tag oder Bioäquivalent innerhalb von 7 Tagen nach Therapiebeginn.
• Patienten, die aus irgendeinem Grund (z. B. aufgrund von Herzschrittmachern, ferromagnetischen Implantaten, Klaustrophobie, extremer Fettleibigkeit, Überempfindlichkeit) nicht in der Lage sind, sich einer mit Gadolinium-Kontrast verstärkten MRT zu unterziehen oder IV-Kontrast zu erhalten.
• Teilnehmer, die andere Prüfsubstanzen erhalten.
• Vorherige Behandlung mit einem Anti-PD-1-, PD-L1- oder PD-L2-Mittel.
• Personen mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Verbindungen mit ähnlicher biologischer Zusammensetzung wie Atezolizumab oder einem Bestandteil des Produkts
• Der Teilnehmer hat eine unkontrollierte interkurrente Krankheit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf unkontrollierten Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, unkontrollierte Herzrhythmusstörungen, dekompensierte Herzinsuffizienz der New York Heart Association Klasse III oder IV, aktive ischämische Herzkrankheit, Myokardinfarkt innerhalb der letzten sechs Monate , unkontrollierter Diabetes mellitus, Magen- oder Zwölffingerdarmgeschwüre, die innerhalb der letzten 6 Monate diagnostiziert wurden, schwere Mangelernährung oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Der Teilnehmer hat eine Erkrankung, die eine chronische systemische Steroidtherapie oder eine andere Form von immunsuppressiven Medikamenten erfordert. Beispielsweise sollten Patienten mit Autoimmunerkrankungen, die systemische Steroide oder Immunsuppressiva erfordern, ausgeschlossen werden. Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung angesehen.
• Hat Hinweise auf eine aktive, nicht infektiöse Pneumonitis, die eine Behandlung mit Steroiden erfordert.
• Hat eine Vorgeschichte von interstitieller Lungenerkrankung.
• Der Teilnehmer ist bekanntermaßen positiv für das Human Immunodeficiency Virus (HIV), HepBsAg oder HCV-RNA. HIV-positive Teilnehmer an einer antiretroviralen Kombinationstherapie sind wegen möglicher pharmakokinetischer Wechselwirkungen mit Atezolizumab nicht zugelassen.
• Personen mit einer Vorgeschichte unterschiedlicher Malignität sind mit Ausnahme der folgenden Umstände nicht förderfähig. Personen mit einer Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen sind geeignet, wenn sie seit mindestens 3 Jahren krankheitsfrei sind oder nach Einschätzung des Hauptprüfarztes ein geringes Risiko für das Wiederauftreten dieser bösartigen Erkrankung aufweisen.
• Hat innerhalb von 28 Tagen vor dem geplanten Beginn der Studientherapie einen Lebendimpfstoff erhalten.
• Die Teilnehmerin ist schwanger oder stillt.