Atezolizumab + radiazioni stereotassiche nel carcinoma mammario triplo negativo e nelle metastasi cerebrali

Criterio di inclusione:

• I partecipanti devono avere un carcinoma mammario invasivo di stadio IV confermato istologicamente o citologicamente. I partecipanti senza conferma patologica o citologica della malattia metastatica dovrebbero avere prove inequivocabili di metastasi dall'esame fisico o dalla valutazione radiologica.

• Il tumore primario e/o il tumore metastatico devono essere triplo negativi come definito di seguito:

  • Stato del recettore ormonale: il tumore invasivo deve essere ER- e PR-negativo o colorazione presente in <1% mediante immunoistochimica (IHC)
  • Stato HER2: il tumore invasivo deve essere Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Negative (HER2-negative) secondo le linee guida ASCO CAP
• Nei casi in cui sia il tumore primario che i campioni metastatici sono stati testati per ER, PR e HER2, deve essere utilizzato lo stato triplo negativo del campione più recente.
• I partecipanti devono avere una diagnosi di metastasi cerebrali per le quali è indicata la SRS, come determinato da un radioterapista.
• Le metastasi cerebrali intraparenchimali che aumentano il contrasto devono essere ben circoscritte e devono avere un diametro massimo di ≤ 3,0 cm in qualsiasi direzione sulla scansione migliorata.
• I partecipanti non devono avere più di 5 lesioni cerebrali nuove o progressive che richiedono un trattamento SRS (sono consentite più di 5 lesioni cerebrali totali purché non più di 5 lesioni richiedano un trattamento SRS).
• I partecipanti devono avere una malattia extracranica misurabile come definita da RECIST 1.1.
• I partecipanti devono essere disposti a sottoporsi a una biopsia di ricerca al basale e al Ciclo 2 Giorno 1 se le metastasi extracraniche sono accessibili in sicurezza. I partecipanti per i quali le biopsie non possono essere eseguite in sicurezza devono essere disposti a inviare un campione primario e/o metastatico d'archivio. Le biopsie possono essere revocate previa approvazione del PI per i primi 6 partecipanti iscritti alla fase run in di sicurezza.

• Terapia sistemica precedente:

  • I partecipanti devono aver interrotto la terapia sistemica almeno 14 giorni prima dell'inizio della terapia del protocollo.
  • Non c'è limite al numero di precedenti linee di terapia sistemica. Sono ammissibili anche i partecipanti che non hanno ricevuto alcuna terapia sistemica per la malattia metastatica.
  • I partecipanti possono iniziare o continuare la terapia con bifosfonati durante lo studio.
• Terapia locale precedente:
• È consentito un precedente intervento chirurgico, radiazioni dell'intero cervello o SRS purché la progressione cerebrale più recente sia suscettibile al trattamento SRS.
• Risoluzione di tutte le tossicità correlate alla chemioterapia o alle radiazioni al Grado 1 o inferiore, ad eccezione della neuropatia sensoriale stabile (≤ Grado 2 consentito) e dell'alopecia (di qualsiasi grado).
• Il partecipante ha ≥18 anni.
• Performance status ECOG ≤2 (Karnofsky ≥60%, vedere Appendice A)
• Dose stabile di desametasone 2 mg o inferiore per almeno 7 giorni prima dell'inizio del trattamento

• I partecipanti devono avere una normale funzione degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • conta assoluta dei neutrofili ≥1.000/μl
  • piastrine ≥75.000/μl
  • emoglobina ≥9 g/dL
  • bilirubina totale ≤1,5 ​​mg/dL (≤2,0 nei pazienti con sindrome di Gilbert nota)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × ULN istituzionale. ≤5,0 × ULN istituzionale per pazienti con metastasi epatiche documentate.
  • albumina > 2,5 mg/dL
  • creatinina sierica ≤1,5 ​​mg/dL o GFR calcolato ≥60 ml/min
• I soggetti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 8 giorni dall'inizio della terapia del protocollo.
• Per le donne in età fertile: consenso a rimanere astinenti (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare metodi contraccettivi che comportino un tasso di fallimento <1% all'anno durante il periodo di trattamento e per almeno 90 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio. Una donna è considerata in età fertile se è postmenarca, non ha raggiunto uno stato postmenopausale (≥ 12 mesi continuativi di amenorrea senza causa identificata diversa dalla menopausa) e non è stata sottoposta a sterilizzazione chirurgica (asportazione delle ovaie e/o dell'utero ). Esempi di metodi contraccettivi con un tasso di fallimento < 1% all'anno includono la legatura bilaterale delle tube, la sterilizzazione maschile, l'uso corretto e consolidato di contraccettivi ormonali che inibiscono l'ovulazione, i dispositivi intrauterini a rilascio di ormoni e i dispositivi intrauterini al rame. L'affidabilità dell'astinenza sessuale dovrebbe essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermica o metodi postovulativi) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili. Gli effetti di atezolizumab sul feto umano in via di sviluppo non sono noti e la radioterapia ha effetti teratogeni noti, pertanto le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo di barriera del controllo delle nascite; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata del partecipazione allo studio e 4 mesi dopo il completamento della somministrazione di atezolizumab.
• Il soggetto è in grado di comprendere e rispettare il protocollo e ha firmato il documento di consenso informato

Criteri di esclusione:

• Complicanze del sistema nervoso centrale per le quali è indicato un intervento neurochirurgico urgente (ad es. resezione, posizionamento di uno shunt).
• Metastasi leptomeningee o del tronco encefalico note. La sola presenza di enhancement leptomeningeo, senza manifestazioni cliniche associate e/o citologia CSF positiva, non costituirà metastasi leptomeningee note.
• Trattamento con corticosteroidi sistemici ad alto dosaggio definiti come desametasone >2 mg/die o bioequivalente entro 7 giorni dall'inizio della terapia.
• Pazienti che non possono sottoporsi a risonanza magnetica con mezzo di contrasto al gadolinio o ricevere contrasto EV per qualsiasi motivo (ad es. A causa di pacemaker, impianti ferromagnetici, claustrofobia, obesità estrema, ipersensibilità).
• Partecipanti che stanno ricevendo qualsiasi altro agente investigativo.
• Trattamento precedente con qualsiasi agente anti-PD-1, PD-L1 o PD-L2.
• Soggetti con una storia di ipersensibilità a composti di composizione biologica simile all'atezolizumab o a qualsiasi componente del prodotto
• Il partecipante ha una malattia intercorrente incontrollata, tra cui, ma non limitatamente a, ipertensione incontrollata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca incontrollata, insufficienza cardiaca congestizia-Classe III o IV della New York Heart Association, cardiopatia ischemica attiva, infarto del miocardio nei sei mesi precedenti , diabete mellito non controllato, ulcera gastrica o duodenale diagnosticata nei 6 mesi precedenti, grave malnutrizione o malattia psichiatrica / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• - Il partecipante ha una condizione medica che richiede una terapia steroidea sistemica cronica o qualsiasi altra forma di farmaci immunosoppressivi. Ad esempio, dovrebbero essere esclusi i pazienti con malattie autoimmuni che richiedono steroidi sistemici o agenti immunosoppressori. La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.
• Ha evidenza di polmonite attiva non infettiva che richiede un trattamento con steroidi.
• Ha una storia di malattia polmonare interstiziale.
• Il partecipante è noto per essere positivo al virus dell'immunodeficienza umana (HIV), HepBsAg o HCV RNA. I partecipanti HIV positivi in ​​terapia antiretrovirale di combinazione non sono ammissibili a causa del potenziale di interazioni farmacocinetiche con atezolizumab.
• Gli individui con una storia di diversa malignità non sono ammissibili ad eccezione delle seguenti circostanze. Gli individui con una storia di altri tumori maligni sono eleggibili se sono liberi da malattia da almeno 3 anni o sono ritenuti dal ricercatore principale a basso rischio di recidiva di tale tumore maligno.
• - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 28 giorni dall'inizio pianificato della terapia in studio.
• Il partecipante è incinta o sta allattando.