Atezolizumab + Stereotaktisk stråling ved triple-negativ brystkræft og hjernemetastaser

Inklusionskriterier:

• Deltagerne skal have histologisk eller cytologisk bekræftet stadium IV invasiv brystkræft. Deltagere uden patologisk eller cytologisk bekræftelse af metastatisk sygdom bør have utvetydige beviser for metastase fra fysisk undersøgelse eller radiologisk evaluering.

• Enten den primære tumor og/eller den metastatiske tumor skal være triple-negative som defineret nedenfor:

  • Hormonreceptorstatus: den invasive tumor skal være ER- og PR-negativ, eller farvning til stede hos <1 % ved immunhistokemi (IHC)
  • HER2-status: den invasive tumor skal være Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Negativ (HER2-negativ) i henhold til ASCO CAP-retningslinjerne
• I tilfælde, hvor både primær tumor og metastatisk prøve(r) er blevet testet for ER, PR og HER2, bør den tredobbelte negative status for den seneste prøve anvendes.
• Deltagerne skal have en diagnose af hjernemetastaser, som SRS er indiceret for, bestemt af en stråleonkolog.
• De kontrastforstærkende intraparenkymale hjernemetastaser skal være godt omskrevet og skal have en maksimal diameter på ≤ 3,0 cm i enhver retning på den forbedrede scanning.
• Deltagerne må ikke have mere end 5 nye eller progressive læsioner i hjernen, der kræver SRS-behandling (flere end 5 samlede hjernelæsioner er tilladt, så længe ikke mere end 5 læsioner kræver SRS-behandling).
• Deltagerne skal have målbar ekstrakraniel sygdom som defineret af RECIST 1.1.
• Deltagerne skal være villige til at gennemgå en forskningsbiopsi ved baseline og ved cyklus 2 dag 1, hvis ekstrakranielle metastaser er sikkert tilgængelige. Deltagere, for hvem biopsier ikke kan udføres sikkert, skal være villige til at indsende en primær og/eller metastatisk arkivprøve. Biopsierne kan frafaldes med forudgående PI-godkendelse for de første 6 deltagere, der er tilmeldt sikkerhedskørslen i fase.

• Tidligere systemisk terapi:

  • Deltagerne skal have seponeret systemisk behandling mindst 14 dage før påbegyndelse af protokolbehandling.
  • Der er ingen grænse for antallet af tidligere linjer af systemisk terapi. Deltagere, der ikke har modtaget nogen systemisk behandling for metastatisk sygdom, er også kvalificerede.
  • Deltagerne kan påbegynde eller fortsætte med bisfosfonatbehandling på studiet.
• Tidligere lokal terapi:
• Forudgående operation, helhjernebestråling eller SRS er tilladt, så længe den seneste hjerneprogression er modtagelig for SRS-behandling.
• Resolution af alle kemoterapi-relaterede eller strålingsrelaterede toksiciteter til grad 1 eller lavere, bortset fra stabil sensorisk neuropati (≤ grad 2 tilladt) og alopeci (af enhver grad).
• Deltageren er ≥18 år.
• ECOG ydeevnestatus ≤2 (Karnofsky ≥60 %, se appendiks A)
• Stabil dosis af dexamethason 2 mg eller mindre i mindst 7 dage før påbegyndelse af behandlingen

• Deltagerne skal have normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

  • absolut neutrofiltal ≥1.000/μl
  • blodplader ≥75.000/μl
  • hæmoglobin ≥9 g/dL
  • total bilirubin ≤1,5 ​​mg/dL (≤2,0 hos patienter med kendt Gilberts syndrom)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institutionel ULN. ≤5,0 × institutionel ULN for patienter med dokumenterede levermetastaser.
  • albumin >2,5 mg/dL
  • serumkreatinin ≤1,5 ​​mg/dL eller beregnet GFR ≥60 mL/min.
• Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest inden for 8 dage efter påbegyndelse af protokolbehandling.
• For kvinder i den fødedygtige alder: aftale om at forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller bruge præventionsmetoder, der resulterer i en fejlrate på < 1 % om året i behandlingsperioden og i mindst 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. En kvinde anses for at være i den fødedygtige alder, hvis hun er postmenarcheal, ikke har nået en postmenopausal tilstand (≥ 12 sammenhængende måneder med amenoré uden anden identificeret årsag end overgangsalderen) og ikke har gennemgået kirurgisk sterilisation (fjernelse af æggestokke og/eller livmoder). ). Eksempler på svangerskabsforebyggende metoder med en fejlrate på < 1 % pr. år omfatter bilateral tubal ligering, mandlig sterilisering, etableret, korrekt brug af hormonelle præventionsmidler, der hæmmer ægløsning, hormonfrigivende intrauterine anordninger og intrauterine kobberanordninger. Pålideligheden af ​​seksuel afholdenhed bør vurderes i forhold til varigheden af ​​det kliniske forsøg og patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk afholdenhed (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske eller postovulationsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder. Virkningerne af atezolizumab på det udviklende menneskelige foster er ukendte, og strålebehandling har kendte teratogene virkninger, så kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal acceptere at bruge passende prævention (barrieremetode til prævention; afholdenhed) før studiestart og i varigheden af studiedeltagelse og 4 måneder efter afslutning af atezolizumab-administration.
• Forsøgspersonen er i stand til at forstå og overholde protokollen og har underskrevet det informerede samtykke

Ekskluderingskriterier:

• CNS-komplikationer, for hvem akut neurokirurgisk indgreb er indiceret (f.eks. resektion, shuntplacering).
• Kendte leptomeningeale eller hjernestammemetastaser. Tilstedeværelsen af ​​leptomeningeal forstærkning alene, uden associerede kliniske manifestationer og/eller positiv CSF-cytologi, vil ikke blive konstitueret som kendte leptomeningeale metastaser.
• Behandling med højdosis systemiske kortikosteroider defineret som dexamethason >2mg/dag eller bioækvivalent inden for 7 dage efter påbegyndelse af behandlingen.
• Patienter, der af en eller anden grund ikke er i stand til at gennemgå gadolinium-kontrastforstærket MRI eller modtage IV-kontrast (f.eks. på grund af pacemaker, ferromagnetiske implantater, klaustrofobi, ekstrem fedme, overfølsomhed).
• Deltagere, der modtager andre undersøgelsesmidler.
• Tidligere behandling med ethvert anti-PD-1-, PD-L1- eller PD-L2-middel.
• Personer med en historie med overfølsomhed over for forbindelser af lignende biologisk sammensætning som atezolizumab eller en hvilken som helst bestanddel af produktet
• Deltageren har en ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, ukontrolleret hjertearytmi, kongestiv hjertesvigt-New York Heart Association klasse III eller IV, aktiv iskæmisk hjertesygdom, myokardieinfarkt inden for de foregående seks måneder , ukontrolleret diabetes mellitus, mave- eller tolvfingertarmsulceration diagnosticeret inden for de foregående 6 måneder, alvorlig underernæring eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
• Deltageren har en medicinsk tilstand, der kræver kronisk systemisk steroidbehandling eller på enhver anden form for immunsuppressiv medicin. For eksempel bør patienter med autoimmun sygdom, som kræver systemiske steroider eller immunsuppressionsmidler, udelukkes. Substitutionsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling.
• Har tegn på aktiv, ikke-infektiøs pneumonitis, der kræver behandling med steroider.
• Har en historie med interstitiel lungesygdom.
• Deltageren er kendt for at være positiv for human immundefektvirus (HIV), HepBsAg eller HCV RNA. HIV-positive deltagere i antiretroviral kombinationsbehandling er ikke kvalificerede på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner med atezolizumab.
• Personer med en historie med forskellig malignitet er ikke berettigede undtagen under følgende omstændigheder. Personer med en anamnese med andre maligne sygdomme er berettigede, hvis de har været sygdomsfrie i mindst 3 år eller vurderes af den primære investigator at have lav risiko for gentagelse af denne malignitet.
• Har modtaget en levende vaccine inden for 28 dage efter planlagt start af studieterapi.
• Deltageren er gravid eller ammer.