Atezolizumab + stereotaktické záření u trojnásobně negativního karcinomu prsu a mozkových metastáz

Kritéria pro zařazení:

• Účastníci musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzenou invazivní rakovinu prsu stadia IV. Účastníci bez patologického nebo cytologického potvrzení metastatického onemocnění by měli mít jednoznačný důkaz metastázy z fyzikálního vyšetření nebo radiologického vyšetření.

• Buď primární nádor a/nebo metastatický nádor musí být trojnásobně negativní, jak je definováno níže:

  • Stav hormonálních receptorů: invazivní nádor musí být ER- a PR-negativní nebo zabarvení přítomné v <1 % podle imunohistochemie (IHC)
  • Stav HER2: invazivní nádor musí být podle směrnic ASCO CAP negativní na receptor lidského epidermálního růstového faktoru 2 (HER2-negativní)
• V případech, kdy jak primární nádor, tak metastatický vzorek (vzorky) byly testovány na ER, PR a HER2, je třeba použít trojnásobně negativní stav nejnovějšího vzorku.
• Účastníci musí mít diagnózu mozkových metastáz, pro které je indikován SRS, jak stanoví radiační onkolog.
• Intraparenchymální mozkové metastázy zvyšující kontrast musí být dobře ohraničeny a musí mít maximální průměr ≤ 3,0 cm v libovolném směru na zesíleném skenu.
• Účastníci nesmí mít více než 5 nových nebo progresivních lézí v mozku vyžadujících léčbu SRS (více než 5 celkových mozkových lézí je povoleno, pokud ne více než 5 lézí vyžaduje léčbu SRS).
• Účastníci musí mít měřitelné extrakraniální onemocnění, jak je definováno v RECIST 1.1.
• Účastníci musí být ochotni podstoupit výzkumnou biopsii na začátku a v cyklu 2 Den 1, pokud jsou extrakraniální metastázy bezpečně dostupné. Účastníci, u kterých nelze biopsii bezpečně provést, musí být ochotni předložit archivní primární a/nebo metastatický vzorek. Od biopsií lze upustit s předchozím souhlasem PI pro prvních 6 účastníků zařazených do bezpečnostní fáze.

• Předchozí systémová léčba:

  • Účastníci musí přerušit systémovou léčbu alespoň 14 dní před zahájením protokolární terapie.
  • Počet předchozích linií systémové terapie není omezen. Účastníci, kteří nedostali žádnou systémovou léčbu metastatického onemocnění, jsou také způsobilí.
  • Účastníci mohou zahájit nebo pokračovat v léčbě bisfosfonáty ve studii.
• Předchozí lokální terapie:
• Před operací je ozařování celého mozku nebo SRS povoleno, pokud je poslední progrese mozku vhodná pro léčbu SRS.
• Vyřešení všech toxicit souvisejících s chemoterapií nebo zářením na stupeň závažnosti 1 nebo nižší, s výjimkou stabilní senzorické neuropatie (povoleno ≤ 2. stupně) a alopecie (jakéhokoli stupně).
• Účastník je starší 18 let.
• Stav výkonu ECOG ≤2 (Karnofsky ≥60 %, viz příloha A)
• Stabilní dávka dexamethasonu 2 mg nebo méně po dobu nejméně 7 dnů před zahájením léčby

• Účastníci musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • absolutní počet neutrofilů ≥1 000/μl
  • krevní destičky ≥75 000/μl
  • hemoglobin ≥9 g/dl
  • celkový bilirubin ≤ 1,5 mg/dl (≤ 2,0 u pacientů se známým Gilbertsovým syndromem)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institucionální ULN. ≤5,0 × ústavní ULN pro pacienty s dokumentovanými jaterními metastázami.
  • albumin > 2,5 mg/dl
  • sérový kreatinin ≤ 1,5 mg/dl nebo vypočtená GFR ≥ 60 ml/min
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči do 8 dnů od zahájení protokolární terapie.
• Pro ženy ve fertilním věku: souhlas s tím, že zůstanou abstinovat (zdrží se heterosexuálního styku) nebo budou používat antikoncepční metody, které vedou k míře selhání < 1 % ročně během období léčby a po dobu nejméně 90 dnů po poslední dávce studované léčby. Žena je považována za ženu ve fertilním věku, pokud je postmenarcheální, nedosáhla postmenopauzálního stavu (≥ 12 nepřetržitých měsíců amenorey bez jiné identifikované příčiny než menopauzy) a neprodělala chirurgickou sterilizaci (odstranění vaječníků a/nebo dělohy ). Příklady antikoncepčních metod s mírou selhání < 1 % za rok zahrnují bilaterální podvázání vejcovodů, zavedenou mužskou sterilizaci, správné používání hormonální antikoncepce, která inhibuje ovulaci, nitroděložní tělíska uvolňující hormony a měděná nitroděložní tělíska. Spolehlivost sexuální abstinence by měla být hodnocena ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulace, symptotermální nebo postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce. Účinky atezolizumabu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy a radioterapie má známé teratogenní účinky, takže ženy ve fertilním věku a muži musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie a po dobu trvání studie. účast ve studii a 4 měsíce po dokončení podávání atezolizumabu.
• Subjekt je schopen porozumět protokolu a dodržovat jej a podepsal dokument informovaného souhlasu

Kritéria vyloučení:

• Komplikace CNS, u kterých je indikována urgentní neurochirurgická intervence (např. resekce, zavedení zkratu).
• Známé leptomeningeální metastázy nebo metastázy v mozkovém kmeni. Samotná přítomnost leptomeningeálního zesílení, bez souvisejících klinických projevů a/nebo pozitivní cytologie CSF, nebude považována za známé leptomeningeální metastázy.
• Léčba vysokými dávkami systémových kortikosteroidů definovaných jako dexamethason > 2 mg/den nebo bioekvivalentní do 7 dnů od zahájení léčby.
• Pacienti, kteří z jakéhokoli důvodu nemohou podstoupit MRI s kontrastem gadolinia nebo dostanou intravenózní kontrast (např. kvůli kardiostimulátoru, feromagnetickým implantátům, klaustrofobii, extrémní obezitě, přecitlivělosti).
• Účastníci, kteří přijímají další vyšetřovací agenty.
• Předchozí léčba jakýmkoli prostředkem proti PD-1, PD-L1 nebo PD-L2.
• Jedinci s anamnézou přecitlivělosti na sloučeniny podobného biologického složení jako atezolizumab nebo kteroukoli složku přípravku
• Účastník má nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně mimo jiné nekontrolované hypertenze, nestabilní anginy pectoris, nekontrolované srdeční arytmie, městnavého srdečního selhání – třída III nebo IV New York Heart Association, aktivní ischemická choroba srdeční, infarkt myokardu během předchozích šesti měsíců , nekontrolovaný diabetes mellitus, žaludeční nebo duodenální ulcerace diagnostikované během předchozích 6 měsíců, závažná podvýživa nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování požadavků studie.
• Účastník má zdravotní stav, který vyžaduje chronickou systémovou léčbu steroidy nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby. Například pacienti s autoimunitním onemocněním, které vyžaduje systémové steroidy nebo imunosupresiva, by měli být vyloučeni. Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby.
• Má známky aktivní, neinfekční pneumonitidy, která vyžaduje léčbu steroidy.
• Má v anamnéze intersticiální plicní onemocnění.
• Je známo, že účastník je pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV), HepBsAg nebo HCV RNA. HIV-pozitivní účastníci kombinované antiretrovirové terapie nejsou vhodní kvůli potenciálu farmakokinetických interakcí s atezolizumabem.
• Jedinci s anamnézou různých malignit jsou nezpůsobilí s výjimkou následujících okolností. Jedinci s anamnézou jiných malignit jsou způsobilí, pokud byli bez onemocnění po dobu alespoň 3 let nebo jsou hlavním zkoušejícím považováni za osoby s nízkým rizikem recidivy této malignity.
• Obdržel živou vakcínu do 28 dnů od plánovaného zahájení studijní terapie.
• Účastnice je těhotná nebo kojí.