Atezolizumab + rayonnement stéréotaxique dans le cancer du sein triple négatif et les métastases cérébrales

Critère d'intégration:

• Les participants doivent avoir un cancer du sein invasif de stade IV histologiquement ou cytologiquement confirmé. Les participants sans confirmation pathologique ou cytologique de la maladie métastatique doivent avoir des preuves sans équivoque de métastases à partir d'un examen physique ou d'une évaluation radiologique.

• Soit la tumeur primaire et/ou la tumeur métastatique doit être triple négative comme défini ci-dessous :

  • Statut des récepteurs hormonaux : la tumeur invasive doit être ER- et PR-négative, ou coloration présente dans <1 % par immunohistochimie (IHC)
  • Statut HER2 : la tumeur invasive doit être négative pour le récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2-négatif) selon les directives ASCO CAP
• Dans les cas où la tumeur primaire et le ou les échantillons métastatiques ont été testés pour ER, PR et HER2, le statut triple négatif de l'échantillon le plus récent doit être utilisé.
• Les participants doivent avoir un diagnostic de métastases cérébrales pour lesquelles la SRS est indiquée, tel que déterminé par un radio-oncologue.
• Les métastases cérébrales intraparenchymateuses améliorant le contraste doivent être bien circonscrites et doivent avoir un diamètre maximum de ≤ 3,0 cm dans n'importe quelle direction sur l'examen amélioré.
• Les participants ne doivent pas avoir plus de 5 lésions cérébrales nouvelles ou progressives nécessitant un traitement SRS (plus de 5 lésions cérébrales totales sont autorisées tant que pas plus de 5 lésions nécessitent un traitement SRS).
• Les participants doivent avoir une maladie extracrânienne mesurable telle que définie par RECIST 1.1.
• Les participants doivent être disposés à subir une biopsie de recherche au départ et au cycle 2 jour 1 si les métastases extracrâniennes sont accessibles en toute sécurité. Les participants pour lesquels les biopsies ne peuvent pas être effectuées en toute sécurité doivent être disposés à soumettre un échantillon primaire et/ou métastatique d'archives. Les biopsies peuvent être supprimées avec l'approbation préalable du PI pour les 6 premiers participants inscrits à la phase de sécurité.

• Traitement systémique antérieur :

  • Les participants doivent avoir interrompu le traitement systémique au moins 14 jours avant le début du protocole de traitement.
  • Il n'y a pas de limite au nombre de lignes antérieures de thérapie systémique. Les participants qui n'ont reçu aucun traitement systémique pour la maladie métastatique sont également éligibles.
  • Les participants peuvent initier ou poursuivre un traitement par bisphosphonates pendant l'étude.
• Traitement local antérieur :
• Une intervention chirurgicale antérieure, une radiothérapie du cerveau entier ou une SRS sont autorisées tant que la progression cérébrale la plus récente se prête au traitement par SRS.
• Résolution de toutes les toxicités liées à la chimiothérapie ou à la radiothérapie à un grade de gravité 1 ou inférieur, à l'exception de la neuropathie sensorielle stable (≤ grade 2 autorisé) et de l'alopécie (de tout grade).
• Le participant a ≥18 ans.
• Statut de performance ECOG ≤2 (Karnofsky ≥60%, voir Annexe A)
• Dose stable de dexaméthasone 2 mg ou moins pendant au moins 7 jours avant le début du traitement

• Les participants doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

  • nombre absolu de neutrophiles ≥1 000/μl
  • plaquettes ≥75 000/μl
  • hémoglobine ≥9 g/dL
  • bilirubine totale ≤ 1,5 mg/dL (≤ 2,0 chez les patients atteints du syndrome de Gilbert connu)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × LSN institutionnelle. ≤ 5,0 × LSN institutionnelle pour les patients présentant des métastases hépatiques documentées.
  • albumine > 2,5 mg/dL
  • créatinine sérique ≤ 1,5 mg/dL ou DFG calculé ≥ 60 mL/min
• Les sujets féminins en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 8 jours suivant le début du protocole de traitement.
• Pour les femmes en âge de procréer : accord pour rester abstinent (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou utiliser des méthodes contraceptives entraînant un taux d'échec < 1 % par an pendant la période de traitement et pendant au moins 90 jours après la dernière dose du traitement à l'étude. Une femme est considérée comme étant en âge de procréer si elle est ménarchée, n'a pas atteint un état postménopausique (≥ 12 mois continus d'aménorrhée sans cause identifiée autre que la ménopause) et n'a pas subi de stérilisation chirurgicale (ablation des ovaires et/ou de l'utérus ). Les exemples de méthodes contraceptives avec un taux d'échec < 1 % par an comprennent la ligature bilatérale des trompes, la stérilisation masculine, l'utilisation établie et appropriée de contraceptifs hormonaux qui inhibent l'ovulation, les dispositifs intra-utérins libérant des hormones et les dispositifs intra-utérins en cuivre. La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée en fonction de la durée de l'essai clinique et du mode de vie préféré et habituel du patient. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques ou post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables. Les effets de l'atezolizumab sur le développement du fœtus humain sont inconnus et la radiothérapie a des effets tératogènes connus, de sorte que les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode barrière de contraception ; abstinence) avant l'entrée dans l'étude et pendant la durée de participation à l'étude et 4 mois après la fin de l'administration d'atezolizumab.
• Le sujet est capable de comprendre et de se conformer au protocole et a signé le document de consentement éclairé

Critère d'exclusion:

• Complications du système nerveux central pour lesquelles une intervention neurochirurgicale urgente est indiquée (par exemple, résection, mise en place d'un shunt).
• Métastases leptoméningées ou du tronc cérébral connues. La présence d'un rehaussement leptoméningé seul, sans manifestations cliniques associées et/ou cytologie positive du LCR, ne sera pas constituée en métastases leptoméningées connues.
• Traitement avec des corticostéroïdes systémiques à forte dose définis comme la dexaméthasone > 2 mg/jour ou bioéquivalent dans les 7 jours suivant le début du traitement.
• Patients incapables de subir une IRM avec contraste de gadolinium ou de recevoir un contraste IV pour quelque raison que ce soit (par exemple, en raison d'un stimulateur cardiaque, d'implants ferromagnétiques, de claustrophobie, d'obésité extrême, d'hypersensibilité).
• Les participants qui reçoivent d'autres agents expérimentaux.
• Traitement antérieur avec un agent anti-PD-1, PD-L1 ou PD-L2.
• Sujets ayant des antécédents d'hypersensibilité à des composés de composition biologique similaire à l'atezolizumab ou à tout constituant du produit
• Le participant a une maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une hypertension non contrôlée, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque non contrôlée, une insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV de la New York Heart Association, une cardiopathie ischémique active, un infarctus du myocarde au cours des six mois précédents , diabète sucré non contrôlé, ulcère gastrique ou duodénal diagnostiqué au cours des 6 mois précédents, malnutrition sévère ou maladie psychiatrique/situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude.
• Le participant a une condition médicale qui nécessite une corticothérapie systémique chronique ou toute autre forme de médicament immunosuppresseur. Par exemple, les patients atteints d'une maladie auto-immune nécessitant des stéroïdes systémiques ou des agents immunosuppresseurs doivent être exclus. La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique.
• Présente des signes de pneumonie active non infectieuse nécessitant un traitement aux stéroïdes.
• A des antécédents de maladie pulmonaire interstitielle.
• Le participant est connu pour être positif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), HepBsAg ou l'ARN du VHC. Les participants séropositifs sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles en raison du potentiel d'interactions pharmacocinétiques avec l'atezolizumab.
• Les personnes ayant des antécédents de malignité différente ne sont pas éligibles, sauf dans les circonstances suivantes. Les personnes ayant des antécédents d'autres tumeurs malignes sont éligibles si elles sont indemnes de la maladie depuis au moins 3 ans ou si elles sont considérées par l'investigateur principal comme étant à faible risque de récidive de cette tumeur maligne.
• A reçu un vaccin vivant dans les 28 jours suivant le début prévu du traitement à l'étude.
• La participante est enceinte ou allaite.