Акалабрутиниб плюс RICE при рецидивирующей/рефрактерной ДВККЛ

Критерии включения:

1. Гистологически подтвержденный Р/Р ДВККЛ (согласно классификации ВОЗ 2008 г.)

   1. Клетка происхождения GCB или ABC (с помощью IHC с использованием алгоритма Ганса)
   2. Разрешена трансформация ранее индолентной НХЛ.
2. Рецидив или рефрактерность к 1 предыдущей линии химиоиммунотерапии, содержащей антрациклин, считается стандартной терапией 1-й линии для ДВККЛ. Приемлемыми схемами 1-й линии являются схемы химиотерапии R-CHOP, R-EPOCH или R-HyperCVAD. Допускается лечение с предшествующей лучевой терапией.
3. Состояние производительности ECOG 0-2
4. Ожидаемая продолжительность жизни не менее 3 месяцев
5. Возраст 18 лет и старше
6. Заболевание, поддающееся измерению с помощью ФДГ-ПЭТ, которое соответствует критериям размера iWNHL (> 1,5 см в наибольшем диаметре для лимфатического узла или узлового образования или> 1,0 см в наибольшем диаметре для экстранодального поражения)

7. Для когорты A пациенты должны соответствовать установленным критериям приемлемости для аутологичной HCT и всем следующим требованиям.

   1. Фракция выброса> 40% по ЭХО или МУГА
   2. Исследование функции легких с исправленным DLCO> 50% от должного
   3. Индекс сопутствующих заболеваний Чарлсона

8. В когорте B пациенты должны считаться непригодными для проведения аутологичной HCT по медицинским показаниям, если они выполняют одно или несколько из следующих условий.

   1. Не соответствуют критериям включения 7a, 7b или 7c
   2. Возраст >75 лет
   3. Любое хроническое заболевание, леченное или нелеченное, для которого предполагаемые риски аутологичной HCT, по мнению исследователя, перевешивают потенциальную пользу аутологичной HCT.
9. Женщины детородного возраста (WOCBP): должны использовать высокоэффективный метод контрацепции во время лечения акалабрутинибом, а также в течение 2 дней после приема последней дозы акалабрутиниба. Высокоэффективные формы контрацепции определены в Разделе F13.
10. Желание и способность участвовать во всех необходимых оценках и процедурах в этом протоколе исследования, включая проглатывание капсул без затруднений.
11. Способность понять цель и риски исследования и предоставить подписанное и датированное информированное согласие и разрешение на использование защищенной медицинской информации (в соответствии с национальными и местными правилами конфиденциальности).

Критерий исключения:

1. Неадекватная функция органов, включая следующие

   1. Гематологические: АНК
   2. Печень: общий билирубин ≥ 2,0 x ВГН, если только повышение билирубина не связано с синдромом Жильбера или непеченочного происхождения. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≥ 3 x верхний предел нормы (ВГН)
   3. Почки: предполагаемый клиренс креатинина < 29 мл/мин, рассчитанный по формуле Кокрофта и Голта [(140-Возраст) • Масса (кг)/(72 • креатинин мг/дл); умножьте на 0,85, если женщина].
   4. ЖКТ: синдром мальабсорбции или желудочно-кишечное заболевание, ограничивающее пероральное всасывание лекарств.
2. Предыдущая история аутологичной или аллогенной HCT
3. Любое известное противопоказание к ифосфамиду, этопозиду, карбоплатину или ритуксимабу.
4. Активная хроническая инфекция гепатита В, определяемая положительной ПЦР ДНК гепатита В.
5. Активная хроническая инфекция гепатита С, определяемая положительной ПЦР на РНК гепатита С
6. Требуется лечение сильным ингибитором/индуктором CYP3A.
7. Любой известный значительный геморрагический диатез в анамнезе
8. История инсульта или внутричерепного кровоизлияния в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата.
9. Беременные или кормящие грудью
10. Любая неконтролируемая активная грибковая, бактериальная или вирусная системная инфекция, которая не лечится или не отвечает на антимикробную терапию.
11. Любое опасное для жизни заболевание, состояние здоровья или дисфункция системы органов, которые, по мнению исследователя, могут поставить под угрозу безопасность субъекта, повлиять на всасывание или метаболизм акалабрутиниба или поставить результаты исследования под неоправданный риск.
12. Неконтролируемый ВИЧ/СПИД. Пациенты, которые ВИЧ-позитивны, но клинически стабильны и соответствуют требованиям ВААРТ > 3 месяцев и с CD4 > 200, могут рассматриваться для включения в исследование по усмотрению исследователей, если только они не исключают сильный ингибитор/индуктор CYP3A.
13. Предварительное воздействие ингибитора БТК
14. Предшествующее злокачественное новообразование (кроме ДВККЛ или индолентной НХЛ), за исключением адекватно леченного базально-клеточного или плоскоклеточного рака кожи, рака шейки матки in situ или другого рака, от которого субъект был свободен от заболевания в течение ≥ 2 лет или который не ограничивает выживаемость до < 2 лет. Примечание: эти случаи необходимо обсудить с главным исследователем.
15. Известные метастазы в ЦНС и/или карциноматозный менингит. Метастазы в головной мозг, но не карциноматозный менингит, допускаются, если они ранее лечились (либо хирургическим путем, либо с помощью лучевой терапии) и оставались стабильными при повторной визуализации ≥ 4 недель после лечения до включения в этот протокол.
16. Серьезное сердечно-сосудистое заболевание, такое как неконтролируемая или симптоматическая аритмия, застойная сердечная недостаточность или инфаркт миокарда в течение 6 месяцев после скрининга, или любое сердечное заболевание класса 3 или 4 по функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, или скорректированный интервал QT (QTc) > 500 мс при просмотре (по формуле Фридериции). Мерцательная аритмия, которая контролируется исследователем или считается стабильной, разрешена.
17. Наличие язвы желудочно-кишечного тракта, диагностированной при эндоскопии в течение 3 месяцев до скрининга.
18. Требует или получает антикоагулянтную терапию варфарином или эквивалентными антагонистами витамина К (например, фенпрокумоном) в течение 7 дней после первой дозы исследуемого препарата.
19. Требуется лечение ингибиторами протонной помпы (например, омепразолом, эзомепразолом, лансопразолом, декслансопразолом, рабепразолом или пантопразолом). Субъекты, получающие ингибиторы протонной помпы, которые переходят на антагонисты Н2-рецепторов или антациды, имеют право на участие в этом исследовании.
20. Серьезная хирургическая процедура в течение 28 дней после первой дозы исследуемого препарата. Примечание. Если субъект перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от любой токсичности и/или осложнений после вмешательства до первой дозы исследуемого препарата.
21. Субъект получал противораковую терапию в течение 14 дней или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче) или лучевую терапию в течение 28 дней после первой дозы исследуемого препарата.
22. Параллельное участие в другом терапевтическом клиническом исследовании.