Acalabrutinib Plus RICE pro recidivující/refrakterní DLBCL

Kritéria pro zařazení:

1. Histologicky potvrzený R/R DLBCL (podle klasifikace WHO 2008)

   1. GCB nebo ABC buňka původu (pomocí IHC pomocí Hansova algoritmu)
   2. Transformace z předchozí indolentní NHL je povolena
2. Recidivující nebo refrakterní na 1 předchozí linii chemoimunoterapie obsahující antracykliny považované za standardní terapii 1. linie pro DLBCL. Přijatelné režimy 1. linie jsou režimy chemoterapie R-CHOP, R-EPOCH nebo R-HyperCVAD. Léčba předchozí radioterapií je povolena.
3. ECOG Stav výkonu 0-2
4. Předpokládaná délka života minimálně 3 měsíce
5. Věk 18 let nebo starší
6. Onemocnění měřitelné pomocí FDG-PET, které splňuje kritéria velikosti iWNHL (>1,5 cm nejdelší průměr pro lymfatickou uzlinu nebo masu uzliny, nebo > 1,0 cm nejdelší průměr pro extranodální onemocnění)

7. U kohorty A musí pacienti splňovat institucionální pokyny pro způsobilost pro autologní HCT a všechny následující

   1. Ejekční frakce >40 % pomocí ECHO nebo MUGA
   2. Testování funkce plic s korigovaným DLCO > 50 % předpokládané hodnoty
   3. Charlsonův index komorbidity

8. U kohorty B musí být pacienti považováni za zdravotně nezpůsobilé pro autologní HCT splněním jednoho nebo více z následujících.

   1. Nesplňují kritéria pro zařazení 7a, 7b nebo 7c
   2. Věk >75
   3. Jakýkoli chronický zdravotní stav, léčený nebo neléčený, u kterého předpokládaná rizika autologní HCT podle zkoušejícího převáží potenciální přínos autologní HCT.
9. Ženy ve fertilním věku (WOCBP): Musí používat vysoce účinnou metodu antikoncepce během léčby acalabrutinibem a také 2 dny po poslední dávce acalabrutinibu Vysoce účinné formy antikoncepce jsou definovány v části F13.
10. Ochota a schopnost zúčastnit se všech požadovaných hodnocení a postupů v tomto protokolu studie, včetně polykání kapslí bez potíží.
11. Schopnost porozumět účelu a rizikům studie a poskytnout podepsaný a datovaný informovaný souhlas a oprávnění k použití chráněných zdravotních informací (v souladu s národními a místními předpisy na ochranu soukromí subjektů).

Kritéria vyloučení:

1. Nedostatečná funkce orgánů, včetně následujících

   1. Hematologické: ANC
   2. Jaterní: Celkový bilirubin ≥ 2,0 x ULN, pokud není zvýšení bilirubinu způsobeno Gilbertovým syndromem nebo nehepatálního původu. Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≥ 3 x horní hranice normy (ULN)
   3. Renální: Odhadovaná clearance kreatininu < 29 ml/min, vypočtená pomocí vzorce Cockcrofta a Gaulta [(140-věk) • Hmotnost (kg)/(72 • kreatinin mg/dl); vynásobte 0,85, pokud jsou ženy].
   4. GI: Malabsorpční syndrom nebo gastrointestinální onemocnění, které omezuje perorální absorpci léků
2. Autologní nebo alogenní HCT v anamnéze
3. Jakákoli známá kontraindikace ifosfamidu, etoposidu, karboplatiny nebo rituximabu
4. Aktivní chronická infekce hepatitidy B, definovaná pozitivní Hep B DNA PCR.
5. Aktivní chronická infekce hepatitidy C, definovaná pozitivní Hep C RNA PCR
6. Vyžaduje léčbu silným inhibitorem/induktorem CYP3A
7. Jakákoli anamnéza známé významné krvácivé diatézy
8. Anamnéza mrtvice nebo intrakraniálního krvácení během 6 měsíců před první dávkou studovaného léku.
9. Těhotné nebo kojící
10. Jakákoli nekontrolovaná aktivní plísňová, bakteriální nebo virová systémová infekce, která není léčena nebo nereaguje na antimikrobiální terapii.
11. Jakékoli život ohrožující onemocnění, zdravotní stav nebo dysfunkce orgánového systému, které by podle názoru zkoušejícího mohly ohrozit bezpečnost subjektu, narušit absorpci nebo metabolismus acalabrutinibu nebo vystavit výsledky studie nepřiměřenému riziku.
12. Nekontrolovaný HIV/AIDS. Pacienti, kteří jsou HIV pozitivní, ale klinicky stabilní a vyhovují HAART > 3 měsíce a CD4 > 200, mohou být zváženi pro způsobilost podle uvážení zkoušejícího, pokud neužívají vyloučený silný inhibitor/induktor CYP3A
13. Předchozí expozice inhibitoru BTK
14. Předchozí malignita (jiná než DLBCL nebo indolentní NHL), s výjimkou adekvátně léčené bazocelulární nebo spinocelulární rakoviny kůže, in situ rakoviny děložního čípku nebo jiné rakoviny, u které byl subjekt bez onemocnění po dobu ≥ 2 let nebo která neomezí přežití na < 2 roky. Poznámka: tyto případy musí být projednány s hlavním zkoušejícím
15. Známé metastázy centrálního nervového systému a/nebo karcinomatózní meningitida. Mozkové metastázy, nikoli však karcinomatózní meningitida, jsou povoleny, pokud byly dříve léčeny (buď chirurgicky resekcí nebo radiační terapií) a zůstaly stabilní po opakovaném zobrazení ≥ 4 týdny po léčbě před zařazením do tohoto protokolu.
16. Významné kardiovaskulární onemocnění, jako jsou nekontrolované nebo symptomatické arytmie, městnavé srdeční selhání nebo infarkt myokardu během 6 měsíců od screeningu, nebo jakékoli srdeční onemocnění třídy 3 nebo 4 definované funkční klasifikací New York Heart Association nebo korigovaný QT interval (QTc) > 500 ms při screeningu (podle Fridericiina vzorce). Fibrilace síní, kterou zkoušející kontroluje nebo považuje za stabilní, je povolena.
17. Přítomnost gastrointestinálního vředu diagnostikovaného endoskopií do 3 měsíců před screeningem.
18. Vyžaduje nebo dostává antikoagulaci warfarinem nebo ekvivalentními antagonisty vitaminu K (např. fenprokumon) do 7 dnů od první dávky studovaného léku.
19. Vyžaduje léčbu inhibitory protonové pumpy (např. omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, rabeprazol nebo pantoprazol). Subjekty užívající inhibitory protonové pumpy, které přešly na antagonisty H2-receptorů nebo antacida, jsou způsobilé pro zařazení do této studie.
20. Velký chirurgický výkon do 28 dnů po první dávce studovaného léku. Poznámka: Pokud měl subjekt velký chirurgický zákrok, musí se před první dávkou studovaného léku adekvátně zotavit z jakékoli toxicity a/nebo komplikací z intervence.
21. Subjekt dostal protirakovinnou terapii během období 14 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší) nebo radioterapii během 28 dnů od první dávky studovaného léku.
22. Souběžná účast v jiné terapeutické klinické studii.