Acalabrutinib Plus RICE für rezidiviertes/refraktäres DLBCL

Einschlusskriterien:

1. Histologisch bestätigtes R/R DLBCL (gemäß WHO-Klassifikation 2008)

   1. GCB- oder ABC-Ursprungszelle (durch IHC unter Verwendung des Hans-Algorithmus)
   2. Eine Transformation von einem früheren indolenten NHL ist erlaubt
2. Rezidiviert oder refraktär gegenüber einer vorangegangenen Anthrazyklin-haltigen Chemoimmuntherapie, die als Standard-Erstlinientherapie für DLBCL angesehen wird. Akzeptable Erstlinienschemata sind R-CHOP-, R-EPOCH- oder R-HyperCVAD-Chemotherapieschemata. Eine Behandlung mit vorheriger Strahlentherapie ist erlaubt.
3. ECOG-Leistungsstatus 0-2
4. Voraussichtliche Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten
5. Alter 18 Jahre oder älter
6. Durch FDG-PET messbare Erkrankung, die die iWNHL-Größenkriterien erfüllt (> 1,5 cm längster Durchmesser für Lymphknoten oder Knotenmasse oder > 1,0 cm längster Durchmesser für extranodale Erkrankungen)

7. Für Kohorte A müssen Patienten die institutionellen Eignungsrichtlinien für autologe HCT und alle folgenden erfüllen

   1. Ejektionsfraktion >40 % bei ECHO oder MUGA
   2. Lungenfunktionstest mit korrigiertem DLCO >50 % des Sollwerts
   3. Charlson Komorbiditätsindex

8. Für Kohorte B müssen Patienten als medizinisch nicht geeignet für eine autologe HCT angesehen werden, indem sie eine oder mehrere der folgenden Bedingungen erfüllen.

   1. Einschlusskriterien 7a, 7b oder 7c nicht erfüllen
   2. Alter >75
   3. Jeder chronische medizinische Zustand, behandelt oder unbehandelt, bei dem die zu erwartenden Risiken einer autologen HCT nach Ansicht des Prüfarztes den potenziellen Nutzen einer autologen HCT überwiegen.
9. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP): müssen während der Behandlung mit Acalabrutinib sowie für 2 Tage nach der letzten Acalabrutinib-Dosis eine hochwirksame Methode der Empfängnisverhütung anwenden Hochwirksame Formen der Empfängnisverhütung sind in Abschnitt F13 definiert.
10. Bereit und in der Lage, an allen erforderlichen Bewertungen und Verfahren in diesem Studienprotokoll teilzunehmen, einschließlich des problemlosen Schluckens von Kapseln.
11. Fähigkeit, den Zweck und die Risiken der Studie zu verstehen und eine unterschriebene und datierte Einverständniserklärung und Genehmigung zur Verwendung geschützter Gesundheitsinformationen (in Übereinstimmung mit den nationalen und lokalen Datenschutzbestimmungen der Probanden) bereitzustellen.

Ausschlusskriterien:

1. Unzureichende Organfunktion, einschließlich der folgenden

   1. Hämatologisch: ANC
   2. Leber: Gesamtbilirubin ≥ 2,0 x ULN, es sei denn, die Bilirubinerhöhung ist auf das Gilbert-Syndrom zurückzuführen oder nicht hepatischen Ursprungs. Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≥ 3 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
   3. Nieren: Geschätzte Kreatinin-Clearance von < 29 ml/min, berechnet nach der Formel von Cockcroft und Gault [(140-Alter) • Masse (kg)/(72 • Kreatinin mg/dL); mit 0,85 multiplizieren, falls weiblich].
   4. GI: Malabsorptionssyndrom oder Magen-Darm-Erkrankung, die die orale Aufnahme von Medikamenten einschränkt
2. Vorgeschichte einer autologen oder allogenen HCT
3. Alle bekannten Kontraindikationen für Ifosfamid, Etoposid, Carboplatin oder Rituximab
4. Aktive chronische Hepatitis-B-Infektion, definiert durch positive Hep-B-DNA-PCR.
5. Aktive chronische Hepatitis-C-Infektion, definiert durch positive Hep-C-RNA-PCR
6. Erfordert eine Behandlung mit einem starken CYP3A-Hemmer/-Induktor
7. Jede bekannte signifikante Blutungsdiathese in der Vorgeschichte
8. Vorgeschichte von Schlaganfall oder intrakranieller Blutung innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
9. Schwanger oder stillend
10. Jede unkontrollierte aktive pilzliche, bakterielle oder virale systemische Infektion, die unbehandelt ist oder nicht auf eine antimikrobielle Therapie anspricht.
11. Jede lebensbedrohliche Krankheit, jeder medizinische Zustand oder jede Organsystemfunktionsstörung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit des Probanden gefährden, die Absorption oder den Metabolismus von Acalabrutinib beeinträchtigen oder die Studienergebnisse einem unangemessenen Risiko aussetzen könnten.
12. Unkontrolliertes HIV/AIDS. Patienten, die HIV-positiv, aber klinisch stabil und konform mit HAART > 3 Monate und mit CD4 > 200 sind, können nach Ermessen des Prüfarztes für die Eignung in Betracht gezogen werden, es sei denn, sie nehmen einen starken CYP3A-Hemmer/Induktor aus
13. Vorherige Exposition gegenüber einem BTK-Hemmer
14. Frühere Malignität (außer DLBCL oder indolentem NHL), mit Ausnahme von angemessen behandeltem Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom, In-situ-Zervixkarzinom oder anderen Krebsarten, von denen das Subjekt seit ≥ 2 Jahren krankheitsfrei ist oder die das Überleben nicht einschränken < 2 Jahre. Hinweis: Diese Fälle müssen mit dem Studienleiter besprochen werden
15. Bekannte Metastasen des Zentralnervensystems und/oder karzinomatöse Meningitis. Hirnmetastasen, aber keine karzinomatöse Meningitis, sind zulässig, wenn sie zuvor behandelt wurden (entweder chirurgisch reseziert oder durch Strahlentherapie) und durch wiederholte Bildgebung ≥ 4 Wochen nach der Behandlung vor Aufnahme in dieses Protokoll stabil geblieben sind.
16. Signifikante kardiovaskuläre Erkrankung wie unkontrollierte oder symptomatische Arrhythmien, kongestive Herzinsuffizienz oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening oder eine Herzerkrankung der Klasse 3 oder 4 gemäß der New York Heart Association Functional Classification oder korrigiertes QT-Intervall (QTc) > 500 msec beim Screening (durch Fridericias Formel). Vorhofflimmern, das vom Prüfarzt kontrolliert oder als stabil angesehen wird, ist zulässig.
17. Vorhandensein eines durch Endoskopie diagnostizierten Magen-Darm-Geschwürs innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening.
18. Benötigt oder erhält eine Antikoagulation mit Warfarin oder gleichwertigen Vitamin-K-Antagonisten (z. B. Phenprocoumon) innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments.
19. Erfordert eine Behandlung mit Protonenpumpenhemmern (z. B. Omeprazol, Esomeprazol, Lansoprazol, Dexlansoprazol, Rabeprazol oder Pantoprazol). Patienten, die Protonenpumpenhemmer erhalten und auf H2-Rezeptor-Antagonisten oder Antazida umsteigen, sind für die Aufnahme in diese Studie geeignet.
20. Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 28 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments. Hinweis: Wenn ein Proband einen größeren chirurgischen Eingriff hatte, muss er sich vor der ersten Dosis des Studienmedikaments angemessen von jeglicher Toxizität und/oder Komplikationen durch den Eingriff erholt haben.
21. Das Subjekt hat innerhalb von 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist) eine Krebstherapie oder innerhalb von 28 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments eine Strahlentherapie erhalten.
22. Gleichzeitige Teilnahme an einer anderen therapeutischen klinischen Studie.