Acalabrutinib Plus RISO per DLBCL recidivato/refrattario

Criterio di inclusione:

1. R/R DLBCL istologicamente confermato (secondo la classificazione dell'OMS del 2008)

   1. Cellula di origine GCB o ABC (tramite IHC utilizzando l'algoritmo Hans)
   2. È consentita la trasformazione da precedente NHL indolente
2. Recidiva o refrattaria a 1 linea precedente di chemioimmunoterapia contenente antraciclina considerata una terapia standard di prima linea per DLBCL. I regimi di prima linea accettabili sono i regimi chemioterapici R-CHOP, R-EPOCH o R-HyperCVAD. È consentito il trattamento con precedente radioterapia.
3. ECOG Performance status 0-2
4. Aspettativa di vita prevista di almeno 3 mesi
5. Età 18 anni o più
6. Malattia misurabile mediante FDG-PET che soddisfa i criteri di dimensione iWNHL (> 1,5 cm di diametro più lungo per linfonodo o massa linfonodale o > 1,0 cm di diametro più lungo per malattia extranodale)

7. Per la coorte A, i pazienti devono soddisfare le linee guida di ammissibilità istituzionale per l'HCT autologo e tutti i seguenti

   1. Frazione di eiezione >40% da ECHO o MUGA
   2. Test di funzionalità polmonare con DLCO corretto >50% del previsto
   3. Indice di comorbilità di Charlson

8. Per la coorte B, i pazienti devono essere considerati non idonei dal punto di vista medico per l'HCT autologo soddisfacendo uno o più dei seguenti.

   1. Non soddisfano i criteri di inclusione 7a, 7b o 7c
   2. Età >75
   3. Qualsiasi condizione medica cronica, trattata o non trattata, per la quale i rischi previsti dell'HCT autologo sono ritenuti dallo sperimentatore superiori al potenziale beneficio dell'HCT autologo.
9. Donne in età fertile (WOCBP): devono utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace durante il trattamento con acalabrutinib e per 2 giorni dopo l'ultima dose di acalabrutinib Le forme di contraccezione altamente efficaci sono definite nella Sezione F13.
10. Disponibilità e capacità di partecipare a tutte le valutazioni e procedure richieste in questo protocollo di studio, inclusa la deglutizione delle capsule senza difficoltà.
11. Capacità di comprendere lo scopo e i rischi dello studio e fornire il consenso informato firmato e datato e l'autorizzazione all'uso di informazioni sanitarie protette (in conformità con le normative nazionali e locali sulla privacy in materia).

Criteri di esclusione:

1. Funzione inadeguata degli organi, inclusi i seguenti

   1. Ematologico: ANC
   2. Epatico: Bilirubina totale ≥ 2,0 x ULN a meno che l'aumento della bilirubina non sia dovuto alla sindrome di Gilbert o di origine non epatica. Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≥ 3 volte il limite superiore della norma (ULN)
   3. Renale: clearance della creatinina stimata < 29 mL/min, calcolata utilizzando la formula di Cockcroft e Gault [(140-Età) • Massa (kg)/(72 • creatinina mg/dL); moltiplicare per 0,85 se femmina].
   4. GI: sindrome da malassorbimento o malattia gastrointestinale che limita l'assorbimento orale del farmaco
2. Storia precedente di HCT autologo o allogenico
3. Qualsiasi controindicazione nota a ifosfamide, etoposide, carboplatino o rituximab
4. Infezione da epatite B cronica attiva, definita da Hep B DNA PCR positiva.
5. Infezione da epatite C cronica attiva, definita da Hep C RNA PCR positiva
6. Richiede un trattamento con un potente inibitore/induttore del CYP3A
7. Qualsiasi storia di diatesi emorragica significativa nota
8. Storia di ictus o emorragia intracranica entro 6 mesi prima della prima dose del farmaco in studio.
9. Incinta o allattamento
10. Qualsiasi infezione sistemica fungina, batterica o virale attiva incontrollata che non è trattata o non risponde alla terapia antimicrobica.
11. Qualsiasi malattia potenzialmente letale, condizione medica o disfunzione del sistema di organi che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe compromettere la sicurezza del soggetto, interferire con l'assorbimento o il metabolismo di acalabrutinib o mettere a rischio indebito i risultati dello studio.
12. HIV/AIDS incontrollato. I pazienti che sono HIV positivi, ma clinicamente stabili e conformi alla HAART > 3 mesi e con CD4 > 200 possono essere considerati eleggibili a discrezione dello sperimentatore, a meno che non assumano un forte inibitore/induttore del CYP3A escluso
13. Precedente esposizione a un inibitore di BTK
14. Tumore maligno pregresso (diverso da DLBCL o NHL indolente), ad eccezione del carcinoma cutaneo a cellule basali o a cellule squamose adeguatamente trattato, carcinoma cervicale in situ o altro tumore da cui il soggetto è libero da malattia da ≥ 2 anni o che non limiterà la sopravvivenza a < 2 anni. Nota: questi casi devono essere discussi con il ricercatore principale
15. Metastasi note del sistema nervoso centrale e/o meningite carcinomatosa. Le metastasi cerebrali, ma non la meningite carcinomatosa, sono consentite se erano state precedentemente trattate (asportate chirurgicamente o mediante radioterapia) ed erano rimaste stabili mediante imaging ripetuto ≥ 4 settimane dopo il trattamento prima dell'arruolamento in questo protocollo.
16. Malattie cardiovascolari significative come aritmie non controllate o sintomatiche, insufficienza cardiaca congestizia o infarto del miocardio entro 6 mesi dallo screening, o qualsiasi malattia cardiaca di classe 3 o 4 come definita dalla classificazione funzionale della New York Heart Association o intervallo QT corretto (QTc) > 500 msec allo screening (secondo la formula di Fridericia). È consentita la fibrillazione atriale controllata o considerata stabile dallo sperimentatore.
17. Presenza di un'ulcera gastrointestinale diagnosticata mediante endoscopia entro 3 mesi prima dello screening.
18. - Richiede o riceve anticoagulanti con warfarin o equivalenti antagonisti della vitamina K (ad esempio, fenprocumone) entro 7 giorni dalla prima dose del farmaco in studio.
19. Richiede un trattamento con inibitori della pompa protonica (p. es., omeprazolo, esomeprazolo, lansoprazolo, dexlansoprazolo, rabeprazolo o pantoprazolo). I soggetti che ricevono inibitori della pompa protonica che passano agli antagonisti del recettore H2 o agli antiacidi sono idonei per l'arruolamento in questo studio.
20. Procedura chirurgica maggiore entro 28 giorni dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio. Nota: se un soggetto ha subito un intervento chirurgico importante, deve essersi ripreso adeguatamente da qualsiasi tossicità e/o complicanza dall'intervento prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
21. - Il soggetto ha ricevuto una terapia antitumorale entro un periodo di 14 giorni o 5 emivite (qualunque sia più breve) o radioterapia entro 28 giorni dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio.
22. Partecipazione concomitante ad un'altra sperimentazione clinica terapeutica.