Испытание дурвалумаба и тремелимумаба при немелкоклеточном раке легкого при прогрессирующем мутантном заболевании рецептора эпидермального фактора роста (EGFR). (ILLUMINATE)

Критерии включения:

1. Взрослые в возрасте 18 лет и старше с гистологически и/или цитологически подтвержденным неплоскоклеточным немелкоклеточным раком легкого с мутацией EGFR с делецией экзона 19 или точечной мутацией экзона 21 L858R.

   • Пациенты с комутациями допускаются, если одна из мутаций представляет собой либо делецию экзона 19, либо точечную мутацию экзона 21 L858R.
   • Пациенты со смешанной гистологией должны иметь неплоскоклеточный НМРЛ в качестве преобладающей гистологии.

2. Заболевание, которое прогрессировало и либо:

   (i) Отсутствие признаков резистентной мутации EGFR T790M как в повторной биопсии ткани, так и в плазме после однократной терапии ингибиторами тирозинкиназы (TKI) EGFR ИЛИ (ii) мутация T790M (обнаруженная при повторной биопсии ткани, плазме или в обоих случаях) и переход на ИТК EGFR 3-го поколения; пациентам разрешается пройти одну предшествующую линию терапии ИТК до ИТК 3-го поколения.

3. Поддающееся измерению заболевание в соответствии с RECIST 1.1
4. Статус производительности ECOG 0 или 1

5. Адекватная функция костного мозга, как определено ниже (в течение 14 дней до регистрации и со значениями в пределах, указанных ниже):

   • Тромбоциты, равные или превышающие 100 x 109/л
   • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ), равное или превышающее 1,0 x 109/л (равное или превышающее 1000 на мм3)
   • Гемоглобин равен или выше 90 х г/л

6. Адекватная функция печени (в течение 14 дней до регистрации и со значениями в пределах, указанных ниже):

   • Уровень аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) равен или меньше 2,5-кратного установленного верхнего предела нормы (ВГН). (или меньше или равно 5 x ULN, если присутствуют метастазы в печени)
   • Билирубин меньше или равен 1,5 х ВГН

7. Адекватная функция почек (в течение 14 дней до постановки на учет):

   • Измеренный клиренс креатинина более 40 мл/мин или расчетный клиренс креатинина более 40 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта или суточный сбор мочи для определения клиренса креатинина

8. Предоставление образца опухолевой ткани до лечения из биопсии, взятой в течение 42 дней до зачисления (предпочтительна основная биопсия), для определения гистологии НМРЛ и для трансляционных исследований.
9. Доказательства постменопаузального статуса или отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность для женщин в пременопаузе.
10. Желание и способность соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения, плановые визиты и обследования, включая последующее наблюдение.
11. Подписанное письменное информированное согласие (основное исследование и дополнительное биобанкирование).

Критерий исключения:

1. Предшествующая химиотерапия или иммунотерапия, в том числе предшествующая анти-PD-1/анти-PD-L1 или анти-CTLA-4 антитела, для распространенного НМРЛ.

   • При рецидивирующем неизлечимом заболевании допускается предшествующая адъювантная химиотерапия или одновременная химиотерапия и лучевая терапия с излечивающей целью, но они должны быть завершены более 6 месяцев назад и не должны включать лечение ингибитором иммунных контрольных точек.
   • Предыдущий EGFR-TKI (например, эрлотиниб, гефитиниб, афатиниб или осимертиниб), включая экспериментальные препараты ИТК, в течение 8 дней или примерно в 5 раз больше периода полувыведения, в зависимости от того, что больше, от первой дозы исследуемого препарата. (Если достаточного времени вымывания не произошло из-за графика или фармакокинетических свойств, альтернативное подходящее время вымывания, основанное на известной продолжительности и времени до обратимости побочных эффектов, связанных с препаратом, можно согласовать, связавшись с исследовательской группой ILLUMINATE).
2. Смешанная гистология с любым мелкоклеточным или плоскоклеточным компонентом.
3. Ожидаемая продолжительность жизни менее 3 месяцев.
4. Текущая регистрация или участие в другом клиническом исследовании с исследуемым продуктом в течение последних 12 месяцев, если это не обсервационное (неинтервенционное) клиническое исследование, или в течение последующего периода интервенционного исследования, должны быть сначала обсуждены с исследовательской группой ILLUMINATE до зачисление на учебу.

5. Любая неразрешенная токсичность NCI CTCAE, равная или превышающая степень 2 после предшествующей противоопухолевой терапии, за исключением алопеции, витилиго и лабораторных показателей, определенных в критериях включения.

   • Пациенты с невропатией степени 2 или выше будут оцениваться в каждом конкретном случае после консультации с исследовательской группой ILLUMINATE.
   • Пациенты с необратимой токсичностью, усугубление которой при лечении дурвалумабом или тремелимумабом не обосновано, могут быть включены только после консультации с исследовательской группой ILLUMINATE.
6. Лучевая терапия или обширная операция (по определению местного исследователя) в течение 4 недель после первой дозы исследуемого препарата. Примечание. Местная хирургия изолированных поражений в паллиативных целях допустима.
7. История пневмонита или легочного фиброза с клинически значимым нарушением функции легких.
8. В анамнезе активный первичный иммунодефицит или аллогенная трансплантация.

9. Активные или ранее подтвержденные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительные заболевания кишечника [например, колит или болезнь Крона], дивертикулит (за исключением дивертикулеза), системную красную волчанку, синдром саркоидоза или синдром Вегенера [гранулематоз с полиангиитом, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и др.]). Исключениями из этого критерия являются:

   • Пациенты с витилиго или алопецией
   • Пациенты с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото), стабильные при заместительной гормональной терапии.
   • Любое хроническое заболевание кожи, не требующее системной терапии.
   • Пациенты без активного заболевания за последние 5 лет могут быть включены, но только после консультации с врачом-исследователем.
   • Пациенты с глютеновой болезнью, контролируемой только диетой
10. Сопутствующая болезнь, включая тяжелую инфекцию, которая может поставить под угрозу способность пациента проходить процедуры, изложенные в этом протоколе, с разумной безопасностью.

11. В анамнезе другое первичное злокачественное новообразование, за исключением

    • Злокачественное новообразование, пролеченное с целью излечения и при отсутствии известного активного заболевания за 5 или более лет до первой дозы внутрибрюшинного введения и с низким потенциальным риском рецидива
    • Адекватное лечение немеланомного рака кожи или злокачественного лентиго без признаков заболевания
    • Адекватно пролеченная карцинома in situ без признаков заболевания.
12. Любой лептоменингеальный карциноматоз в анамнезе или нелеченные метастазы в центральную нервную систему, полученные в период скрининга или выявленные до подписания PICF. Пациенты, у которых метастазы в головной мозг прошли лечение, могут участвовать при условии, что они демонстрируют радиографическую стабильность (определяемую как стабильность заболевания при визуализации через 4 недели после начала лучевой терапии). Любые неврологические симптомы, которые развились либо в результате метастазов в головной мозг, либо в результате их лечения, должны были разрешиться или быть стабильными либо без использования стероидов, либо быть стабильными при дозе стероидов, равной или менее 10 мг/день преднизолона или его эквивалент (и противоэпилептические препараты) не менее чем за 14 дней до начала лечения.
13. Активная инфекция, включая туберкулез (клиническая оценка, включающая анамнез, физикальное обследование и рентгенографические данные, а также тестирование на туберкулез в соответствии с местной практикой), гепатит В (известный положительный результат на поверхностный антиген ВГВ (HBsAg)), гепатит С или вирус иммунодефицита человека ( положительные антитела к ВИЧ 1/2). Пациенты с перенесенной или разрешенной инфекцией ВГВ (определяемой как наличие ядерных антител против гепатита В [анти-HBc] и отсутствие HBsAg) имеют право на участие. Пациенты с положительным результатом на антитела к гепатиту С (ВГС) имеют право на участие в исследовании только в том случае, если полимеразная цепная реакция дает отрицательный результат на РНК ВГС.

14. Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 14 дней до первой дозы дурвалумаба или тремелимумаба. Исключениями из этого критерия являются:

    • Интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставная инъекция)
    • Системные кортикостероиды в физиологических дозах, не превышающих 10 мг/сут преднизолона или его эквивалента
    • Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, Премедикация КТ)
15. Живая аттенуированная вакцина в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата, во время приема исследуемого препарата и до 30 дней после последней дозы исследуемого препарата.
16. Серьезные медицинские или психические заболевания, которые могут ограничить способность пациента соблюдать протокол.
17. Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью, или пациенты мужского или женского пола с репродуктивным потенциалом, которые не желают использовать эффективный контроль над рождаемостью с момента скрининга до 90 дней после последней дозы монотерапии дурвалумабом или 180 дней после последней дозы комбинированной терапии дурвалумабом и тремелимумабом.
18. Известная аллергия или гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов или вспомогательных веществ.