Icke-småcellig lungcancerstudie av Durvalumab och Tremelimumab vid avancerad epidermal tillväxtfaktorreceptor (EGFR) Mutant Disease. (ILLUMINATE)

Inklusionskriterier:

1. Vuxna, 18 år och äldre med histologiskt och/eller cytologiskt bekräftad icke-småcellig icke-småcellig lungcancer med EGFR-mutation av Exon 19-deletion eller Exon 21 L858R-punktmutation.

   • Patienter med sammutationer är tillåtna så länge som en av mutationerna är antingen Exon 19 deletion eller Exon 21 L858R punktmutation
   • Patienter med blandad histologi måste ha icke-skivamuskel NSCLC som den dominerande histologin.

2. Sjukdom som har utvecklats och antingen:

   (i) Inga bevis för EGFR T790M-resistensmutation i både vävnadsrebiopsi och plasma efter en rad EGFR-tyrosinkinasinhibitorterapi (TKI) ELLER (ii) T790M-mutation (detekterad i vävnadsrebiopsi, plasma eller båda) och progression på 3:e generationens EGFR TKI; patienter får ha en tidigare linje av TKI-terapi före 3:e generationens TKI

3. Mätbar sjukdom enligt RECIST 1.1
4. ECOG-prestandastatus på 0 eller 1

5. Tillräcklig benmärgsfunktion enligt definitionen nedan (inom 14 dagar före registrering och med värden inom de intervall som anges nedan):

   • Trombocyter lika med eller större än 100 x 109/L
   • Absolut neutrofilantal (ANC) lika med eller större än 1,0 x 109/L (lika med eller större än 1000 per mm3)
   • Hemoglobin lika med eller större än 90 x g/L

6. Adekvat leverfunktion (inom 14 dagar före registrering och med värden inom de intervall som anges nedan):

   • Aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) lika med eller mindre än 2,5 x institutionell övre normalgräns (ULN). (eller lika med eller mindre än 5 x ULN om levermetastaser finns)
   • Bilirubin lika med eller mindre än 1,5 x ULN

7. Tillräcklig njurfunktion (inom 14 dagar före registrering):

   • Uppmätt kreatininclearance större än 40 ml/min eller beräknat kreatininclearance större än 40 ml/min med Cockcroft-Gault-formeln eller genom 24-timmars urinuppsamling för bestämning av kreatininclearance

8. Tillhandahållande av ett förbehandlingstumörvävnadsprov från en biopsi som tagits inom 42 dagar före inskrivning (kärnbiopsi föredras) för att fastställa NSCLC-histologi och för translationell forskning.
9. Bevis på postmenopausal status eller negativt urin- eller serumgraviditetstest för kvinnliga premenopausala patienter.
10. Vill och kan följa protokollet under studiens varaktighet, inklusive att genomgå behandling och planerade besök och undersökningar inklusive uppföljning.
11. Undertecknat skriftligt informerat samtycke (huvudstudie och valfri biobank).

Exklusions kriterier:

1. Tidigare kemoterapi eller immunterapi, inklusive tidigare anti-PD-1/anti-PD-L1 eller anti-CTLA-4 antikroppar, för avancerad NSCLC.

   • För återkommande, obotlig sjukdom är tidigare adjuvant kemoterapi eller samtidig kemoterapi och strålbehandling med kurativ avsikt tillåten, men måste ha avslutats för mer än 6 månader sedan och får inte ha inkluderat behandling med en immuncheckpoint-hämmare.
   • Tidigare EGFR-TKI (t.ex. erlotinib, gefitinib, afatinib eller osimertinib), inklusive experimentella TKI-medel, inom 8 dagar eller cirka 5 x halveringstid, beroende på vilken som är längst, efter den första dosen av studiebehandlingen tillåts. (Om tillräcklig uttvättningstid inte har inträffat på grund av schemat eller farmakokinetiska egenskaper, kan en alternativ lämplig uttvättningstid baserad på känd varaktighet och tid till reversibilitet av läkemedelsrelaterade biverkningar komma överens om genom att kontakta ILLUMINATE studieteam).
2. Blandad histologi med vilken liten cell eller skivepitel som helst.
3. Förväntad livslängd på mindre än 3 månader.
4. Aktuell registrering eller deltagande i en annan klinisk studie med en prövningsprodukt under de senaste 12 månaderna, såvida det inte är en observationsstudie (icke-interventionell) klinisk studie eller under uppföljningsperioden för en interventionsstudie måste först diskuteras med ILLUMINATE studieteam före studieinskrivning.

5. Eventuell olöst toxicitet NCI CTCAE lika med eller större än grad 2 från tidigare anticancerterapi med undantag för alopeci, vitiligo och laboratorievärdena definierade i inklusionskriterierna.

   • Patienter med neuropati lika med eller högre än grad 2 kommer att utvärderas från fall till fall efter samråd med ILLUMINATE-studieteamet.
   • Patienter med irreversibel toxicitet som inte rimligen förväntas förvärras av behandling med durvalumab eller tremelimumab får endast inkluderas efter samråd med ILLUMINATE-studiegruppen.
6. Strålbehandling eller större operation (enligt definitionen av den lokala utredaren) inom 4 veckor efter den första dosen av studieläkemedlet. Obs: Lokal kirurgi på isolerade lesioner i palliativ avsikt är acceptabel.
7. Pneumonit eller lungfibros i anamnesen med kliniskt signifikant försämring av lungfunktionen.
8. Historik av aktiv primär immunbrist eller allogen transplantation.

9. Aktiva eller tidigare dokumenterade autoimmuna eller inflammatoriska störningar (inklusive inflammatorisk tarmsjukdom [t.ex. kolit eller Crohns sjukdom], divertikulit (med undantag för divertikulos), systemisk lupus erythematosus, sarkoidossyndrom eller Wegeners syndrom [granulomatos med polyangiit, Graves' sjukdom reumatoid artrit, hypofysit, uveit, etc]). Följande är undantag från detta kriterium:

   • Patienter med vitiligo eller alopeci
   • Patienter med hypotyreos (t.ex. efter Hashimoto syndrom) stabila på hormonersättning
   • Varje kronisk hudåkomma som inte kräver systemisk terapi
   • Patienter utan aktiv sjukdom under de senaste 5 åren får inkluderas men endast efter samråd med studieläkaren
   • Patienter med celiaki kontrolleras av enbart diet
10. Samtidig sjukdom, inklusive allvarlig infektion som kan äventyra patientens förmåga att med rimlig säkerhet genomgå de procedurer som beskrivs i detta protokoll.

11. Historik om en annan primär malignitet förutom

    • Malignitet behandlad med kurativ avsikt och utan känd aktiv sjukdom lika med eller mer än 5 år före den första dosen av IP och med låg potentiell risk för återfall
    • Adekvat behandlad icke-melanom hudcancer eller lentigo maligna utan tecken på sjukdom
    • Tillräckligt behandlad karcinom insitu utan tecken på sjukdom.
12. Eventuell historia av leptomeningeal karcinomatos eller obehandlade metastaser i centrala nervsystemet som erhållits under screeningsperioden eller identifierats innan PICF undertecknades. Patienter vars hjärnmetastaser har behandlats kan delta förutsatt att de visar röntgenstabilitet (definieras som sjukdomsstabilitet vid bildbehandling 4 veckor efter påbörjad strålbehandling). Eventuella neurologiska symtom som utvecklats antingen som ett resultat av hjärnmetastaser eller deras behandling måste antingen ha försvunnit eller vara stabila, utan användning av steroider, eller vara stabila på en steroiddos lika med eller mindre än 10 mg/dag av prednison eller dess motsvarande (och antiepileptika) i minst 14 dagar före behandlingsstart.
13. Aktiv infektion inklusive tuberkulos (klinisk utvärdering som inkluderar klinisk historia, fysisk undersökning och radiografiska fynd och TB-tester i linje med lokal praxis), hepatit B (känd positivt HBV-ytantigen (HBsAg) resultat), hepatit C eller humant immunbristvirus ( positiva HIV 1/2-antikroppar). Patienter med en tidigare eller löst HBV-infektion (definierad som närvaron av hepatit B-kärnantikropp [anti-HBc] och frånvaro av HBsAg) är berättigade. Patienter som är positiva för hepatit C (HCV)-antikroppar är endast berättigade om polymeraskedjereaktionen är negativ för HCV-RNA.

14. Pågående eller tidigare användning av immunsuppressiv medicin inom 14 dagar före den första dosen av durvalumab eller tremelimumab. Följande är undantag från detta kriterium:

    • Intranasala, inhalerade, topikala steroider eller lokala steroidinjektioner (t. intraartikulär injektion)
    • Systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser som inte får överstiga 10 mg/dag av prednison eller motsvarande
    • Steroider som premedicinering för överkänslighetsreaktioner (t. CT-skanning premedicinering)
15. Levande försvagat vaccin inom 30 dagar före den första dosen av studieläkemedlet, medan det erhålls studieläkemedlet och upp till 30 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet.
16. Allvarliga medicinska eller psykiatriska tillstånd som kan begränsa patientens förmåga att följa protokollet.
17. Kvinnliga patienter som är gravida eller ammar eller manliga eller kvinnliga patienter med reproduktionspotential som inte är villiga att använda effektiv preventivmedel från screening till 90 dagar efter den sista dosen av durvalumab monoterapi eller 180 dagar efter den sista dosen av durvalumab plus tremelimumab kombinationsbehandling.
18. Känd allergi eller överkänslighet mot något av studieläkemedlen eller hjälpämnena.