Ensayo de cáncer de pulmón de células no pequeñas de durvalumab y tremelimumab en la enfermedad mutante del receptor del factor de crecimiento epidérmico avanzado (EGFR). (ILLUMINATE)

Criterios de inclusión:

1. Adultos de 18 años o más con cáncer de pulmón no microcítico no escamoso confirmado histológica y/o citológicamente con mutación EGFR de deleción del exón 19 o mutación puntual del exón 21 L858R.

   • Se permiten pacientes con co-mutaciones siempre que una de las mutaciones sea una deleción del exón 19 o una mutación puntual del exón 21 L858R
   • Los pacientes con histología mixta deben tener NSCLC no escamoso como histología predominante.

2. Enfermedad que ha progresado y ya sea:

   (i) No hay evidencia de mutación de resistencia EGFR T790M tanto en la nueva biopsia de tejido como en el plasma después de una línea de terapia con inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) de EGFR O (ii) mutación T790M (detectada en la nueva biopsia de tejido, plasma o ambos) y progresión en EGFR TKI de tercera generación; los pacientes pueden tener una línea previa de terapia TKI antes de la tercera generación de TKI

3. Enfermedad medible según RECIST 1.1
4. Estado funcional ECOG de 0 o 1

5. Función adecuada de la médula ósea como se define a continuación (dentro de los 14 días anteriores al registro y con valores dentro de los rangos especificados a continuación):

   • Plaquetas igual o mayor a 100 x 109/L
   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) igual o superior a 1,0 x 109/L (igual o superior a 1000 por mm3)
   • Hemoglobina igual o mayor a 90 x g/L

6. Función hepática adecuada (dentro de los 14 días anteriores al registro y con valores dentro de los rangos especificados a continuación):

   • Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) iguales o inferiores a 2,5 x límite superior normal institucional (ULN). (o igual o inferior a 5 x ULN si hay metástasis hepáticas)
   • Bilirrubina igual o inferior a 1,5 x LSN

7. Función renal adecuada (dentro de los 14 días anteriores al registro):

   • Depuración de creatinina medida superior a 40 ml/min o Depuración de creatinina calculada superior a 40 ml/min mediante la fórmula de Cockcroft-Gault o mediante la recolección de orina de 24 horas para determinar la depuración de creatinina

8. Suministro de una muestra de tejido tumoral previa al tratamiento de una biopsia tomada dentro de los 42 días anteriores a la inscripción (se prefiere una biopsia central) para determinar la histología del NSCLC y para la investigación traslacional.
9. Evidencia de estado posmenopáusico o prueba de embarazo urinaria o sérica negativa para pacientes premenopáusicas femeninas.
10. Dispuesto y capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.
11. Consentimiento informado por escrito firmado (estudio principal y biobanco opcional).

Criterio de exclusión:

1. Quimioterapia o inmunoterapia previa, incluidos anticuerpos anti-PD-1/anti-PD-L1 o anti-CTLA-4 previos, para NSCLC avanzado.

   • Para la enfermedad recurrente e incurable, se permite la quimioterapia adyuvante previa o la quimioterapia y radioterapia concurrentes con intención curativa, pero debe haberse completado hace más de 6 meses y no debe haber incluido el tratamiento con un inhibidor del punto de control inmunitario.
   • EGFR-TKI previo (p. erlotinib, gefitinib, afatinib u osimertinib), incluidos los agentes TKI experimentales, dentro de los 8 días o aproximadamente 5 veces la vida media, lo que sea más largo, de la primera dosis del tratamiento del estudio. (Si no se ha producido un tiempo de lavado suficiente debido al cronograma o las propiedades farmacocinéticas, se podría acordar un tiempo de lavado alternativo apropiado basado en la duración conocida y el tiempo hasta la reversibilidad de los eventos adversos relacionados con el fármaco poniéndose en contacto con el equipo del estudio ILLUMINATE).
2. Histología mixta con cualquier componente de células pequeñas o escamoso.
3. Esperanza de vida inferior a 3 meses.
4. La inscripción o participación actual en otro estudio clínico con un producto en investigación durante los últimos 12 meses, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencionista) o durante el período de seguimiento de un estudio intervencionista, debe discutirse primero con el equipo del estudio ILLUMINATE antes matrícula de estudio.

5. Cualquier toxicidad no resuelta NCI CTCAE igual o superior al Grado 2 de la terapia anticancerígena previa con la excepción de alopecia, vitíligo y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión.

   • Los pacientes con neuropatía de grado 2 o superior serán evaluados caso por caso después de consultar con el equipo del estudio ILLUMINATE.
   • Los pacientes con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que se exacerben con el tratamiento con durvalumab o tremelimumab pueden incluirse solo después de consultar con el equipo del estudio ILLUMINATE.
6. Radioterapia o cirugía mayor (según lo definido por el investigador local) dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Nota: La cirugía local en lesiones aisladas con intención paliativa es aceptable.
7. Antecedentes de neumonitis o fibrosis pulmonar con deterioro clínicamente significativo de la función pulmonar.
8. Antecedentes de inmunodeficiencia primaria activa o trasplante alogénico.

9. Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis (con la excepción de la diverticulosis), lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangitis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.]). Son excepciones a este criterio las siguientes:

   • Pacientes con vitíligo o alopecia
   • Pacientes con hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) estables con reemplazo hormonal
   • Cualquier condición crónica de la piel que no requiera terapia sistémica.
   • Se pueden incluir pacientes sin enfermedad activa en los últimos 5 años, pero solo después de consultar con el médico del estudio.
   • Pacientes con enfermedad celíaca controlados solo con dieta
10. Enfermedad concurrente, incluida una infección grave que pueda poner en peligro la capacidad del paciente para someterse a los procedimientos descritos en este protocolo con una seguridad razonable.

11. Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria excepto por

    • Neoplasia tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida igual o superior a 5 años antes de la primera dosis de IP y de bajo riesgo potencial de recurrencia
    • Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad
    • Carcinoma in situ adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad.
12. Cualquier antecedente de carcinomatosis leptomeníngea o metástasis del sistema nervioso central no tratada obtenida durante el período de selección o identificada antes de firmar el PICF. Los pacientes cuyas metástasis cerebrales hayan sido tratadas pueden participar siempre que muestren estabilidad radiográfica (definida como estabilidad de la enfermedad en las imágenes 4 semanas después de comenzar la radioterapia). Cualquier síntoma neurológico que se haya desarrollado como resultado de las metástasis cerebrales o de su tratamiento debe haberse resuelto o ser estable, ya sea sin el uso de esteroides, o es estable con una dosis de esteroides igual o inferior a 10 mg/día de prednisona o sus derivados. equivalente (y medicamentos antiepilépticos) durante al menos 14 días antes del inicio del tratamiento.
13. Infección activa, incluida la tuberculosis (evaluación clínica que incluye historia clínica, examen físico y hallazgos radiográficos, y pruebas de TB de acuerdo con la práctica local), hepatitis B (resultado positivo conocido del antígeno de superficie del VHB (HBsAg)), hepatitis C o virus de la inmunodeficiencia humana ( anticuerpos VIH 1/2 positivos). Los pacientes con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [anti-HBc] y la ausencia de HBsAg) son elegibles. Los pacientes positivos para anticuerpos contra la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC.

14. Uso actual o anterior de medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de durvalumab o tremelimumab. Son excepciones a este criterio las siguientes:

    • Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones locales de esteroides (p. inyección intraarticular)
    • Corticoides sistémicos a dosis fisiológicas que no superen los 10 mg/día de prednisona o su equivalente
    • Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. premedicación de tomografía computarizada)
15. Vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio, mientras recibe el fármaco del estudio y hasta 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio.
16. Condiciones médicas o psiquiátricas graves que puedan limitar la capacidad del paciente para cumplir con el protocolo.
17. Pacientes mujeres que están embarazadas o amamantando o pacientes masculinos o femeninos con potencial reproductivo que no están dispuestos a emplear un método anticonceptivo eficaz desde la detección hasta 90 días después de la última dosis de monoterapia con durvalumab o 180 días después de la última dosis de durvalumab más terapia combinada con tremelimumab.
18. Alergia o hipersensibilidad conocida a cualquiera de los fármacos o excipientes del estudio.