Durvalumab 和 Tremelimumab 在晚期表皮生长因子受体 (EGFR) 突变疾病中的非小细胞肺癌试验。 (ILLUMINATE)

纳入标准：

1. 年龄在 18 岁及以上的成年人，经组织学和/或细胞学证实为非鳞状非小细胞肺癌，具有外显子 19 缺失或外显子 21 L858R 点突变的 EGFR 突变。

   • 只要突变之一是外显子 19 缺失或外显子 21 L858R 点突变，就允许有共同突变的患者
   • 具有混合组织学的患者必须具有非鳞状 NSCLC 作为主要组织学。

2. 疾病进展并且：

   (i) 一线 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂治疗 (TKI) 后组织再活检和血浆中均无 EGFR T790M 耐药突变的证据或 (ii) T790M 突变（在组织再活检、血浆或两者中检测到）和第三代 EGFR TKI 的进展；允许患者在第 3 代 TKI 之前接受一种 TKI 治疗

3. 根据 RECIST 1.1 的可测量疾病
4. ECOG 体能状态 0 或 1

5. 如下定义的足够的骨髓功能（在注册前 14 天内并且值在下面指定的范围内）：

   • 血小板等于或大于 100 x 109/L
   • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) 等于或大于 1.0 x 109/L（等于或大于 1000/mm3）
   • 血红蛋白等于或大于 90 x g/L

6. 足够的肝功能（注册前 14 天内且值在以下指定范围内）：

   • 天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 和丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 等于或小于机构正常上限 (ULN) 的 2.5 倍。 （或等于或小于 5 x ULN，如果存在肝转移）
   • 胆红素等于或小于 1.5 x ULN

7. 足够的肾功能（注册前 14 天内）：

   • 测量的肌酐清除率大于 40 mL/min 或通过 Cockcroft-Gault 公式计算的肌酐清除率大于 40 mL/min 或通过 24 小时尿液收集确定肌酐清除率

8. 提供来自入组前 42 天内进行的活检（首选核心活检）的治疗前肿瘤组织样本，以确定 NSCLC 组织学并用于转化研究。
9. 女性绝经前患者的绝经后状态或尿液或血清妊娠试验阴性的证据。
10. 愿意并能够在研究期间遵守方案，包括接受治疗和预定的访问和检查，包括跟进。
11. 签署书面知情同意书（主要研究和可选的生物样本库）。

排除标准：

1. 晚期 NSCLC 的既往化疗或免疫疗法，包括既往抗 PD-1/抗 PD-L1 或抗 CTLA-4 抗体。

   • 对于复发性、无法治愈的疾病，允许进行以治愈为目的的既往辅助化疗或同步化放疗，但必须在 6 个月前完成，并且不得包括免疫检查点抑制剂治疗。
   • 先前的 EGFR-TKI（例如 厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼或奥希替尼），包括实验性 TKI 药物，在 8 天内或大约 5 x 半衰期（以较长者为准）允许接受研究治疗的首剂给药。 （如果由于时间表或 PK 特性而没有出现足够的清除时间，则可以通过联系 ILLUMINATE 研究小组商定基于已知持续时间和药物相关不良事件可逆性时间的替代适当清除时间）。
2. 具有任何小细胞或鳞状成分的混合组织学。
3. 预期寿命不到3个月。
4. 除非是观察性（非干预性）临床研究或在干预性研究的随访期间必须首先与 ILLUMINATE 研究团队讨论，否则在过去 12 个月内当前注册或参与另一项研究性产品的临床研究学习招生。

5. 任何未解决的毒性 NCI CTCAE 等于或大于先前抗癌治疗的 2 级，但脱发、白斑和纳入标准中定义的实验室值除外。

   • 在与 ILLUMINATE 研究团队协商后，将根据具体情况对具有等于或大于 2 级神经病变的患者进行评估。
   • 只有在与 ILLUMINATE 研究团队协商后，才可能包括无法合理预期会因使用 durvalumab 或 tremelimumab 治疗而加重的不可逆毒性患者。
6. 在研究药物首次给药后 4 周内进行放射治疗或大手术（由当地研究者定义）。 注意：为缓解目的对孤立病灶进行局部手术是可以接受的。
7. 具有临床显着肺功能损害的肺炎或肺纤维化病史。
8. 活动性原发性免疫缺陷病史或同种异体移植史。

9. 活动性或既往记录的自身免疫性疾病或炎症性疾病（包括炎症性肠病 [例如，结肠炎或克罗恩病]、憩室炎（憩室病除外）、系统性红斑狼疮、结节病综合征或韦格纳综合征 [肉芽肿性多血管炎、格雷夫斯病、类风湿性关节炎、垂体炎、葡萄膜炎等])。 以下是此标准的例外情况：

   • 白斑或脱发患者
   • 甲状腺功能减退症患者（例如，桥本综合征后）激素替代治疗稳定
   • 任何不需要全身治疗的慢性皮肤病
   • 在过去 5 年内没有活动性疾病的患者可以包括在内，但只有在与研究医生协商后
   • 仅靠饮食控制的乳糜泻患者
10. 并发疾病，包括严重感染，可能危及患者在合理安全的情况下接受本方案中概述的程序的能力。

11. 另一种原发性恶性肿瘤的病史，除了

    • 以治愈为目的治疗的恶性肿瘤，在首次 IP 给药前 5 年或更长时间内没有已知的活动性疾病，并且复发的潜在风险较低
    • 没有疾病证据的非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑得到充分治疗
    • 没有疾病证据的原位癌得到充分治疗。
12. 在筛选期间获得或在签署 PICF 之前确定的任何软脑膜癌病史或未经治疗的中枢神经系统转移。 脑转移已接受治疗的患者可以参加，前提是他们表现出放射学稳定性（定义为开始放疗后 4 周影像学上的疾病稳定性）。 由于脑转移或其治疗而出现的任何神经系统症状必须在不使用类固醇的情况下得到解决或稳定，或者在类固醇剂量等于或小于 10 毫克/天的泼尼松或其在治疗开始前至少 14 天服用等效药物（和抗癫痫药物）。
13. 活动性感染，包括结核病（临床评估包括临床病史、体格检查和影像学检查结果，以及根据当地实践进行的结核病检测）、乙型肝炎（已知 HBV 表面抗原 (HBsAg) 结果阳性）、丙型肝炎或人类免疫缺陷病毒（阳性 HIV 1/2 抗体）。 具有过去或已解决的 HBV 感染（定义为存在乙型肝炎核心抗体 [抗-HBc] 且不存在 HBsAg）的患者符合条件。 只有当聚合酶链反应对 HCV RNA 呈阴性时，丙型肝炎 (HCV) 抗体呈阳性的患者才有资格参加。

14. 在首次服用 durvalumab 或 tremelimumab 之前的 14 天内，当前或之前使用过免疫抑制药物。 以下是此标准的例外情况：

    • 鼻内、吸入、局部类固醇或局部类固醇注射（例如 关节内注射）
    • 生理剂量的全身性皮质类固醇不超过 10 毫克/天泼尼松或其等效物
    • 类固醇作为超敏反应的术前用药（例如 CT扫描术前用药）
15. 在第一次研究药物给药前 30 天内接种减毒活疫苗，同时接受研究药物，最后一次研究药物给药后 30 天内接种。
16. 严重的医疗或精神疾病可能会限制患者遵守方案的能力。
17. 怀孕或哺乳期的女性患者或具有生育潜力的男性或女性患者从筛查到最后一次 durvalumab 单药治疗后 90 天或最后一次 durvalumab 加 tremelimumab 联合治疗后 180 天不愿采用有效的避孕措施。
18. 已知对任何研究药物或赋形剂过敏或超敏反应。