Studie nemalobuněčného karcinomu plic s durvalumabem a tremelimumabem u pokročilého onemocnění receptoru epidermálního růstového faktoru (EGFR). (ILLUMINATE)

Kritéria pro zařazení:

1. Dospělí ve věku 18 let a starší s histologicky a/nebo cytologicky potvrzeným neskvamózním nemalobuněčným karcinomem plic s mutací EGFR s delecí exonu 19 nebo bodovou mutací exonu 21 L858R.

   • Pacienti s ko-mutacemi jsou povoleni, pokud jedna z mutací je buď delece exonu 19, nebo bodová mutace exonu 21 L858R
   • Pacienti se smíšenou histologií musí mít neskvamózní NSCLC jako převažující histologii.

2. Onemocnění, které pokročilo a buď:

   (i) Žádný důkaz mutace rezistence EGFR T790M v tkáňové rebiopsii i v plazmě po jedné linii terapie inhibitorem tyrosinkinázy EGFR (TKI) NEBO (ii) mutaci T790M (zjištěnou v rebiopsii tkáně, plazmě nebo obou) a progrese na EGFR TKI 3. generace; pacienti mohou mít jednu předchozí linii terapie TKI před TKI 3. generace

3. Měřitelné onemocnění podle RECIST 1.1
4. Stav výkonu ECOG 0 nebo 1

5. Přiměřená funkce kostní dřeně, jak je definována níže (do 14 dnů před registrací a s hodnotami v rozmezích uvedených níže):

   • Krevní destičky rovné nebo větší než 100 x 109/l
   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) rovný nebo větší než 1,0 x 109/l (rovný nebo větší než 1000 na mm3)
   • Hemoglobin rovný nebo vyšší než 90 x g/l

6. Přiměřená funkce jater (do 14 dnů před registrací a s hodnotami v rozmezích uvedených níže):

   • Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) rovnající se nebo menší než 2,5násobek ústavní horní hranice normálu (ULN). (nebo 5x ULN nebo méně, pokud jsou přítomny jaterní metastázy)
   • Bilirubin rovný nebo nižší než 1,5 x ULN

7. Přiměřená funkce ledvin (do 14 dnů před registrací):

   • Naměřená clearance kreatininu vyšší než 40 ml/min nebo vypočtená clearance kreatininu vyšší než 40 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce nebo 24hodinovým sběrem moči pro stanovení clearance kreatininu

8. Poskytnutí vzorku nádorové tkáně před léčbou z biopsie odebrané do 42 dnů před zařazením (upřednostňuje se základní biopsie) pro stanovení histologie NSCLC a pro translační výzkum.
9. Důkaz o postmenopauzálním stavu nebo negativním těhotenském testu v moči nebo séru u žen před menopauzou.
10. Ochotný a schopný dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně absolvování léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování.
11. Podepsaný písemný informovaný souhlas (hlavní studie a volitelné biobankování).

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí chemoterapie nebo imunoterapie, včetně předchozích anti-PD-1/anti-PD-L1 nebo anti-CTLA-4 protilátek pro pokročilé NSCLC.

   • U recidivujících, nevyléčitelných onemocnění je povolena předchozí adjuvantní chemoterapie nebo současná chemoterapie a radioterapie s kurativním záměrem, ale musí být dokončena před více než 6 měsíci a nesmí zahrnovat léčbu inhibitorem kontrolního bodu imunity.
   • Předchozí EGFR-TKI (např. erlotinib, gefitinib, afatinib nebo osimertinib), včetně experimentálních látek TKI, během 8 dnů nebo přibližně 5násobného poločasu, podle toho, co je delší, první dávky studijní léčby je povoleno. (Pokud nenastane dostatečná doba vymytí kvůli rozvrhu nebo vlastnostem PK, lze se dohodnout na alternativní vhodné době vymytí na základě známé doby trvání a doby do reverzibility nežádoucích účinků souvisejících s léčivem, a to kontaktováním studijního týmu ILLUMINATE).
2. Smíšená histologie s jakoukoli malobuněčnou nebo skvamózní složkou.
3. Předpokládaná délka života méně než 3 měsíce.
4. Aktuální zařazení nebo účast v jiné klinické studii s hodnoceným přípravkem během posledních 12 měsíců, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinickou studii nebo během období sledování intervenční studie, musí být nejprve projednány se studijním týmem ILLUMINATE před zápis do studia.

5. Jakákoli nevyřešená toxicita NCI CTCAE stejná nebo vyšší než stupeň 2 z předchozí protinádorové terapie s výjimkou alopecie, vitiliga a laboratorních hodnot definovaných v kritériích pro zařazení.

   • Pacienti s neuropatií 2. stupně nebo vyšší budou hodnoceni případ od případu po konzultaci se studijním týmem ILLUMINATE.
   • Pacienti s ireverzibilní toxicitou, u kterých se neočekává, že by mohla být exacerbována léčbou durvalumabem nebo tremelimumabem, mohou být zařazeni pouze po konzultaci se studijním týmem ILLUMINATE.
6. Radioterapie nebo velký chirurgický zákrok (podle definice místního zkoušejícího) do 4 týdnů od první dávky studovaného léku. Poznámka: Lokální operace izolovaných lézí pro paliativní záměr je přijatelná.
7. Pneumonitida nebo plicní fibróza v anamnéze s klinicky významným poškozením funkce plic.
8. Anamnéza aktivní primární imunodeficience nebo alogenní transplantace.

9. Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], divertikulitida (s výjimkou divertikulózy), systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitidou, Gravesova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.]). Následující výjimky z tohoto kritéria:

   • Pacienti s vitiligem nebo alopecií
   • Pacienti s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci
   • Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu
   • Pacienti bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech mohou být zařazeni, ale pouze po konzultaci s lékařem studie
   • Pacienti s celiakií kontrolovaní pouze dietou
10. Souběžné onemocnění, včetně závažné infekce, která může ohrozit schopnost pacienta podstoupit postupy popsané v tomto protokolu s přiměřenou bezpečností.

11. Anamnéza jiné primární malignity kromě

    • Malignita léčená s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění rovného nebo delšího než 5 let před první dávkou IP a s nízkým potenciálním rizikem recidivy
    • Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění
    • Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění.
12. Jakákoli anamnéza leptomeningeální karcinomatózy nebo neléčené metastázy centrálního nervového systému získané během období screeningu nebo identifikované před podepsáním PICF. Pacienti, jejichž mozkové metastázy byly léčeny, se mohou zúčastnit za předpokladu, že vykazují rentgenovou stabilitu (definovanou jako stabilita onemocnění při zobrazování 4 týdny po zahájení radioterapie). Jakékoli neurologické příznaky, které se vyvinuly buď v důsledku mozkových metastáz nebo jejich léčby, musí vymizet nebo být stabilní buď bez použití steroidů, nebo jsou stabilní při dávce steroidů rovné nebo nižší než 10 mg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentní (a antiepileptika) po dobu nejméně 14 dnů před zahájením léčby.
13. Aktivní infekce včetně tuberkulózy (klinické vyšetření, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy a testování na TBC v souladu s místní praxí), hepatitida B (známý pozitivní výsledek povrchového antigenu HBV (HBsAg)), hepatitida C nebo virus lidské imunodeficience ( pozitivní HIV 1/2 protilátky). Vhodné jsou pacienti s prodělanou nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost jádrové protilátky proti hepatitidě B [anti-HBc] a nepřítomnost HBsAg). Pacienti pozitivní na protilátky proti hepatitidě C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV RNA.

14. Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 14 dnů před první dávkou durvalumabu nebo tremelimumabu. Následující výjimky z tohoto kritéria:

    • Intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce)
    • Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřesahujících 10 mg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentu
    • Steroidy jako premedikace při hypersenzitivních reakcích (např. premedikace na CT vyšetření)
15. Živá atenuovaná vakcína během 30 dnů před první dávkou studovaného léčiva, během podávání studovaného léčiva a až 30 dnů po poslední dávce studovaného léčiva.
16. Vážné zdravotní nebo psychiatrické stavy, které mohou omezit schopnost pacienta dodržovat protokol.
17. Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící, nebo pacientky nebo pacientky s reprodukčním potenciálem, které nejsou ochotny používat účinnou antikoncepci od screeningu do 90 dnů po poslední dávce durvalumabu v monoterapii nebo 180 dnů po poslední dávce kombinované léčby durvalumabem a tremelimumabem.
18. Známá alergie nebo přecitlivělost na kterýkoli ze studovaných léků nebo pomocných látek.