Studio del carcinoma polmonare non a piccole cellule di Durvalumab e Tremelimumab nella malattia mutante del recettore del fattore di crescita epidermico avanzato (EGFR). (ILLUMINATE)

Criterio di inclusione:

1. Adulti di età pari o superiore a 18 anni con carcinoma polmonare non a piccole cellule non squamoso confermato istologicamente e/o citologicamente con mutazione EGFR della delezione dell'esone 19 o mutazione puntiforme L858R dell'esone 21.

   • I pazienti con co-mutazioni sono ammessi purché una delle mutazioni sia la delezione dell'esone 19 o la mutazione puntiforme L858R dell'esone 21
   • I pazienti con istologia mista devono avere NSCLC non squamoso come istologia predominante.

2. Malattia che è progredita e:

   (i) Nessuna evidenza di mutazione di resistenza EGFR T790M sia nella ri-biopsia tissutale che nel plasma dopo una linea di terapia con un inibitore della tirosin-chinasi (TKI) EGFR O (ii) mutazione T790M (rilevata nella ri-biopsia tissutale, plasma o entrambi) e progressione su EGFR TKI di terza generazione; i pazienti possono sottoporsi a una precedente linea di terapia con TKI prima del TKI di terza generazione

3. Malattia misurabile secondo RECIST 1.1
4. Performance status ECOG di 0 o 1

5. Adeguata funzionalità del midollo osseo come definito di seguito (entro 14 giorni prima della registrazione e con valori compresi negli intervalli specificati di seguito):

   • Piastrine uguali o superiori a 100 x 109/L
   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) uguale o superiore a 1,0 x 109/L (uguale o superiore a 1000 per mm3)
   • Emoglobina uguale o superiore a 90 x g/L

6. Adeguata funzionalità epatica (entro 14 giorni prima della registrazione e con valori compresi negli intervalli specificati di seguito):

   • Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) pari o inferiore a 2,5 volte il limite superiore della norma istituzionale (ULN). (o uguale o inferiore a 5 x ULN se sono presenti metastasi epatiche)
   • Bilirubina uguale o inferiore a 1,5 x ULN

7. Funzionalità renale adeguata (entro 14 giorni prima della registrazione):

   • Clearance della creatinina misurata superiore a 40 ml/min o clearance della creatinina calcolata superiore a 40 ml/min mediante la formula di Cockcroft-Gault o mediante raccolta delle urine delle 24 ore per la determinazione della clearance della creatinina

8. Fornitura di un campione di tessuto tumorale pre-trattamento da una biopsia prelevata entro 42 giorni prima dell'arruolamento (preferibilmente biopsia del nucleo) per determinare l'istologia del NSCLC e per la ricerca traslazionale.
9. Evidenza dello stato post-menopausa o test di gravidanza urinario o sierico negativo per le pazienti in pre-menopausa di sesso femminile.
10. Disponibilità e capacità di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite programmate e gli esami, compreso il follow-up.
11. Consenso informato scritto firmato (studio principale e biobanche facoltative).

Criteri di esclusione:

1. - Precedente chemioterapia o immunoterapia, inclusi precedenti anticorpi anti-PD-1/anti-PD-L1 o anti-CTLA-4, per NSCLC avanzato.

   • Per la malattia ricorrente e incurabile, è consentita una precedente chemioterapia adiuvante o chemioterapia e radioterapia concomitanti con intento curativo, ma deve essere stata completata da più di 6 mesi e non deve aver incluso il trattamento con un inibitore del checkpoint immunitario.
   • Precedente EGFR-TKI (ad es. erlotinib, gefitinib, afatinib o osimertinib), compresi gli agenti TKI sperimentali, entro 8 giorni o circa 5 volte l'emivita, a seconda di quale sia la più lunga, della prima dose del trattamento in studio è consentito. (Se non si è verificato un tempo di sospensione sufficiente a causa del programma o delle proprietà farmacocinetiche, è possibile concordare un tempo di sospensione appropriato alternativo basato sulla durata nota e sul tempo di reversibilità degli eventi avversi correlati al farmaco contattando il team di studio ILLUMINATE).
2. Istologia mista con qualsiasi piccola cellula o componente squamosa.
3. Aspettativa di vita inferiore a 3 mesi.
4. L'attuale iscrizione o la partecipazione a un altro studio clinico con un prodotto sperimentale negli ultimi 12 mesi, a meno che non si tratti di uno studio clinico osservazionale (non interventistico) o durante il periodo di follow-up di uno studio interventistico, deve essere prima discussa con il team di studio ILLUMINATE prima iscrizione allo studio.

5. Qualsiasi tossicità irrisolta NCI CTCAE uguale o superiore a Grado 2 da precedente terapia antitumorale ad eccezione di alopecia, vitiligine e valori di laboratorio definiti nei criteri di inclusione.

   • I pazienti con neuropatia di grado 2 uguale o superiore saranno valutati caso per caso dopo aver consultato il team di studio ILLUMINATE.
   • I pazienti con tossicità irreversibile per cui non si prevede ragionevolmente di essere esacerbati dal trattamento con durvalumab o tremelimumab possono essere inclusi solo dopo aver consultato il team di studio ILLUMINATE.
6. Radioterapia o intervento chirurgico maggiore (come definito dallo sperimentatore locale) entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco in studio. Nota: la chirurgia locale su lesioni isolate a scopo palliativo è accettabile.
7. Storia di polmonite o fibrosi polmonare con compromissione clinicamente significativa della funzione polmonare.
8. Storia di immunodeficienza primaria attiva o trapianto allogenico.

9. Malattie autoimmuni o infiammatorie attive o precedentemente documentate (inclusa malattia infiammatoria intestinale [per es. artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc]). Fanno eccezione a questo criterio:

   • Pazienti con vitiligine o alopecia
   • Pazienti con ipotiroidismo (ad esempio, a seguito della sindrome di Hashimoto) stabile con sostituzione ormonale
   • Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richieda una terapia sistemica
   • I pazienti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni possono essere inclusi, ma solo dopo aver consultato il medico dello studio
   • Pazienti con malattia celiaca controllati dalla sola dieta
10. Malattia concomitante, inclusa un'infezione grave che può compromettere la capacità del paziente di sottoporsi alle procedure descritte in questo protocollo con ragionevole sicurezza.

11. Storia di un altro tumore maligno primario ad eccezione di

    • Tumori maligni trattati con intento curativo e senza malattia attiva nota pari o superiore a 5 anni prima della prima dose di IP e con basso rischio potenziale di recidiva
    • Cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna senza evidenza di malattia
    • Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia.
12. Qualsiasi storia di carcinomatosi leptomeningea o metastasi del sistema nervoso centrale non trattate ottenute durante il periodo di screening o identificate prima della firma del PICF. I pazienti le cui metastasi cerebrali sono state trattate possono partecipare a condizione che mostrino stabilità radiografica (definita come stabilità della malattia all'imaging 4 settimane dopo l'inizio della radioterapia). Tutti i sintomi neurologici che si sono sviluppati a seguito delle metastasi cerebrali o del loro trattamento devono essersi risolti o essere stabili, senza l'uso di steroidi, o essere stabili con una dose di steroidi uguale o inferiore a 10 mg/die di prednisone o dei suoi equivalente (e farmaci antiepilettici) per almeno 14 giorni prima dell'inizio del trattamento.
13. Infezione attiva inclusa la tubercolosi (valutazione clinica che include storia clinica, esame fisico e risultati radiografici e test della tubercolosi in linea con la pratica locale), epatite B (risultato positivo noto per l'antigene di superficie dell'HBV (HBsAg)), epatite C o virus dell'immunodeficienza umana ( anticorpi HIV 1/2 positivi). Sono idonei i pazienti con un'infezione da HBV pregressa o risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [anti-HBc] e assenza di HBsAg). I pazienti positivi per l'anticorpo dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV.

14. Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressori entro 14 giorni prima della prima dose di durvalumab o tremelimumab. Fanno eccezione a questo criterio:

    • Steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezioni locali di steroidi (ad es. iniezione intrarticolare)
    • Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a 10 mg/die di prednisone o suo equivalente
    • Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad es. premedicazione TAC)
15. Vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio, durante la somministrazione del farmaco in studio e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
16. Gravi condizioni mediche o psichiatriche che potrebbero limitare la capacità del paziente di rispettare il protocollo.
17. Pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento o pazienti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo che non sono disposte a utilizzare un controllo delle nascite efficace dallo screening fino a 90 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab in monoterapia o 180 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab più terapia di combinazione di tremelimumab.
18. Allergia o ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci o eccipienti dello studio.