Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs-Studie mit Durvalumab und Tremelimumab bei fortgeschrittener Mutantenerkrankung des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (EGFR). (ILLUMINATE)

Einschlusskriterien:

1. Erwachsene ab 18 Jahren mit histologisch und/oder zytologisch bestätigtem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs ohne Plattenepithelkarzinom mit EGFR-Mutation der Exon-19-Deletion oder Exon-21-L858R-Punktmutation.

   • Patienten mit Co-Mutationen sind erlaubt, solange eine der Mutationen entweder eine Exon-19-Deletion oder eine Exon-21-L858R-Punktmutation ist
   • Patienten mit gemischter Histologie müssen nicht-plattenepitheliales NSCLC als vorherrschende Histologie aufweisen.

2. Krankheit, die fortgeschritten ist und entweder:

   (i) Kein Hinweis auf eine EGFR-T790M-Resistenzmutation sowohl in der Gewebe-Rebiopsie als auch im Plasma nach einer einzeiligen EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitor-Therapie (TKI) ODER (ii) T790M-Mutation (erkannt in der Gewebe-Rebiopsie, im Plasma oder beidem) und Progression auf EGFR TKI der 3. Generation; Patienten dürfen vor dem TKI der 3. Generation eine TKI-Vorbehandlung erhalten

3. Messbare Erkrankung nach RECIST 1.1
4. ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1

5. Angemessene Knochenmarkfunktion wie unten definiert (innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung und mit Werten innerhalb der unten angegebenen Bereiche):

   • Blutplättchen gleich oder größer als 100 x 109/l
   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) gleich oder größer als 1,0 x 109/L (gleich oder größer als 1000 pro mm3)
   • Hämoglobin gleich oder größer als 90 x g/l

6. Ausreichende Leberfunktion (innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung und mit Werten innerhalb der unten angegebenen Bereiche):

   • Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) gleich oder kleiner als das 2,5-fache der institutionellen Obergrenze des Normalwerts (ULN). (oder gleich oder kleiner als 5 x ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind)
   • Bilirubin gleich oder kleiner als 1,5 x ULN

7. Ausreichende Nierenfunktion (innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung):

   • Gemessene Kreatinin-Clearance größer als 40 ml/min oder berechnete Kreatinin-Clearance größer als 40 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Formel oder durch Sammeln von 24-Stunden-Urin zur Bestimmung der Kreatinin-Clearance

8. Bereitstellung einer Tumorgewebeprobe vor der Behandlung aus einer Biopsie, die innerhalb von 42 Tagen vor der Aufnahme entnommen wurde (Stanzbiopsie bevorzugt), um die NSCLC-Histologie und die translationale Forschung zu bestimmen.
9. Nachweis eines postmenopausalen Status oder negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest bei weiblichen prämenopausalen Patientinnen.
10. Bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen einschließlich der Nachsorge.
11. Unterschriebene schriftliche Einverständniserklärung (Hauptstudie und optionales Biobanking).

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige Chemotherapie oder Immuntherapie, einschließlich vorheriger Anti-PD-1/Anti-PD-L1- oder Anti-CTLA-4-Antikörper, bei fortgeschrittenem NSCLC.

   • Bei rezidivierender, unheilbarer Erkrankung ist eine vorherige adjuvante Chemotherapie oder gleichzeitige Chemotherapie und Strahlentherapie mit kurativer Absicht zulässig, muss jedoch vor mehr als 6 Monaten abgeschlossen worden sein und darf keine Behandlung mit einem Immun-Checkpoint-Inhibitor enthalten.
   • Vorheriger EGFR-TKI (z. B. Erlotinib, Gefitinib, Afatinib oder Osimertinib), einschließlich experimenteller TKI-Wirkstoffe, innerhalb von 8 Tagen oder etwa 5 x Halbwertszeit, je nachdem, welcher Wert länger ist, der ersten Dosis des Studienmedikaments ist zulässig. (Wenn aufgrund des Zeitplans oder der pharmakokinetischen Eigenschaften keine ausreichende Auswaschzeit aufgetreten ist, kann eine alternative angemessene Auswaschzeit basierend auf der bekannten Dauer und Zeit bis zur Reversibilität arzneimittelbedingter unerwünschter Ereignisse vereinbart werden, indem Sie sich an das ILLUMINATE-Studienteam wenden).
2. Gemischte Histologie mit einer kleinzelligen oder squamösen Komponente.
3. Lebenserwartung von weniger als 3 Monaten.
4. Die aktuelle Aufnahme oder Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfprodukt während der letzten 12 Monate, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende (nicht-interventionelle) klinische Studie oder während der Nachbeobachtungszeit einer interventionellen Studie, muss zuvor mit dem ILLUMINATE-Studienteam besprochen werden Studieneinschreibung.

5. Jede ungelöste Toxizität NCI CTCAE gleich oder größer als Grad 2 aus einer früheren Krebstherapie mit Ausnahme von Alopezie, Vitiligo und den in den Einschlusskriterien definierten Laborwerten.

   • Patienten mit einer Neuropathie von Grad 2 oder höher werden nach Rücksprache mit dem ILLUMINATE-Studienteam von Fall zu Fall beurteilt.
   • Patienten mit irreversibler Toxizität, von denen vernünftigerweise nicht erwartet wird, dass sie durch die Behandlung mit Durvalumab oder Tremelimumab verschlimmert werden, dürfen nur nach Rücksprache mit dem ILLUMINATE-Studienteam eingeschlossen werden.
6. Strahlentherapie oder größere Operation (wie vom örtlichen Prüfarzt definiert) innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments. Hinweis: Eine lokale Operation an isolierten Läsionen mit palliativer Absicht ist akzeptabel.
7. Vorgeschichte einer Pneumonitis oder Lungenfibrose mit klinisch signifikanter Beeinträchtigung der Lungenfunktion.
8. Vorgeschichte einer aktiven primären Immunschwäche oder einer allogenen Transplantation.

9. Aktive oder früher dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. B. Colitis oder Morbus Crohn], Divertikulitis (mit Ausnahme von Divertikulose), systemischem Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis, Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw.]). Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

   • Patienten mit Vitiligo oder Alopezie
   • Patienten mit Hypothyreose (z. B. nach Hashimoto-Syndrom), die unter Hormonersatz stabil sind
   • Jede chronische Hauterkrankung, die keine systemische Therapie erfordert
   • Patienten ohne aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren können eingeschlossen werden, jedoch nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt
   • Patienten mit Zöliakie, die allein durch Diät kontrolliert werden
10. Gleichzeitige Erkrankung, einschließlich schwerer Infektion, die die Fähigkeit des Patienten gefährden kann, sich den in diesem Protokoll beschriebenen Verfahren mit angemessener Sicherheit zu unterziehen.

11. Geschichte einer anderen primären Malignität außer

    • Malignität, die mit kurativer Absicht und ohne bekannte aktive Krankheit behandelt wurde, mindestens 5 Jahre vor der ersten IP-Dosis und mit geringem potenziellem Risiko für ein Wiederauftreten
    • Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung
    • Angemessen behandeltes Carcinoma in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung.
12. Jede Vorgeschichte von leptomeningealer Karzinomatose oder unbehandelten Metastasen des Zentralnervensystems, die während des Screeningzeitraums erhalten oder vor der Unterzeichnung des PICF identifiziert wurden. Patienten, deren Hirnmetastasen behandelt wurden, können teilnehmen, sofern sie röntgenologische Stabilität zeigen (definiert als Krankheitsstabilität bei der Bildgebung 4 Wochen nach Beginn der Strahlentherapie). Alle neurologischen Symptome, die sich entweder als Folge der Hirnmetastasen oder ihrer Behandlung entwickelt haben, müssen entweder ohne die Verwendung von Steroiden abgeklungen oder stabil sein oder bei einer Steroiddosis von gleich oder weniger als 10 mg/Tag Prednison oder dessen stabil sein Äquivalent (und Antiepileptika) für mindestens 14 Tage vor Beginn der Behandlung.
13. Aktive Infektion einschließlich Tuberkulose (klinische Bewertung, die die klinische Vorgeschichte, körperliche Untersuchung und Röntgenbefunde sowie TB-Tests gemäß lokaler Praxis umfasst), Hepatitis B (bekanntes positives HBV-Oberflächenantigen (HBsAg)-Ergebnis), Hepatitis C oder humanes Immundefizienzvirus ( positive HIV-1/2-Antikörper). Patienten mit einer vergangenen oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörper [Anti-HBc] und Fehlen von HBsAg) sind teilnahmeberechtigt. Patienten, die positiv auf Hepatitis C (HCV)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ auf HCV-RNA ist.

14. Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis von Durvalumab oder Tremelimumab. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

    • Intranasale, inhalierte, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. intraartikuläre Injektion)
    • Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen von nicht mehr als 10 mg/Tag Prednison oder dessen Äquivalent
    • Steroide als Prämedikation bei Überempfindlichkeitsreaktionen (z. CT-Scan-Prämedikation)
15. Attenuierter Lebendimpfstoff innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments, während der Einnahme des Studienmedikaments und bis zu 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments.
16. Schwerwiegende medizinische oder psychiatrische Bedingungen, die die Fähigkeit des Patienten einschränken könnten, das Protokoll einzuhalten.
17. Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen, oder männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden, vom Screening bis 90 Tage nach der letzten Dosis der Durvalumab-Monotherapie oder 180 Tage nach der letzten Dosis der Durvalumab-plus-Tremelimumab-Kombinationstherapie.
18. Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder Hilfsstoffe.