Essai sur le cancer du poumon non à petites cellules du durvalumab et du trémélimumab dans la maladie mutante du récepteur du facteur de croissance épidermique avancé (EGFR). (ILLUMINATE)

Critère d'intégration:

1. Adultes, âgés de 18 ans et plus atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules non épidermoïde confirmé histologiquement et/ou cytologiquement avec mutation EGFR de délétion Exon 19 ou mutation ponctuelle Exon 21 L858R.

   • Les patients présentant des co-mutations sont autorisés tant que l'une des mutations est soit la délétion de l'exon 19, soit la mutation ponctuelle de l'exon 21 L858R
   • Les patients présentant une histologie mixte doivent avoir un NSCLC non squameux comme histologie prédominante.

2. Maladie qui a progressé et soit :

   (i) Aucune preuve de mutation de résistance à l'EGFR T790M dans la re-biopsie tissulaire et le plasma après une ligne de traitement par inhibiteur de la tyrosine kinase (TKI) de l'EGFR OU (ii) Mutation T790M (détectée dans la re-biopsie tissulaire, le plasma ou les deux) et progression sur EGFR TKI de 3e génération ; les patients sont autorisés à recevoir une première ligne de traitement par ITK avant l'ITK de 3e génération

3. Maladie mesurable selon RECIST 1.1
4. Statut de performance ECOG de 0 ou 1

5. Fonction adéquate de la moelle osseuse telle que définie ci-dessous (dans les 14 jours précédant l'enregistrement et avec des valeurs comprises dans les plages spécifiées ci-dessous) :

   • Plaquettes égales ou supérieures à 100 x 109/L
   • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) égal ou supérieur à 1,0 x 109/L (égal ou supérieur à 1 000 par mm3)
   • Hémoglobine égale ou supérieure à 90 x g/L

6. Fonction hépatique adéquate (dans les 14 jours précédant l'enregistrement et avec des valeurs comprises dans les plages spécifiées ci-dessous) :

   • Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) égales ou inférieures à 2,5 x la limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN). (ou égal ou inférieur à 5 x LSN si des métastases hépatiques sont présentes)
   • Bilirubine égale ou inférieure à 1,5 x LSN

7. Fonction rénale adéquate (dans les 14 jours précédant l'inscription) :

   • Clairance de la créatinine mesurée supérieure à 40 ml/min ou clairance de la créatinine calculée supérieure à 40 ml/min selon la formule de Cockcroft-Gault ou par prélèvement d'urine sur 24 heures pour la détermination de la clairance de la créatinine

8. Fourniture d'un échantillon de tissu tumoral de prétraitement à partir d'une biopsie prise dans les 42 jours précédant l'inscription (biopsie au trocart de préférence) pour déterminer l'histologie du NSCLC et pour la recherche translationnelle.
9. Preuve du statut post-ménopausique ou test de grossesse urinaire ou sérique négatif pour les patientes pré-ménopausées.
10. Volonté et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés, y compris le suivi.
11. Consentement éclairé écrit signé (étude principale et biobanque facultative).

Critère d'exclusion:

1. Chimiothérapie ou immunothérapie antérieure, y compris les anticorps anti-PD-1/anti-PD-L1 ou anti-CTLA-4, pour le NSCLC avancé.

   • Pour les maladies récurrentes et incurables, une chimiothérapie adjuvante antérieure ou une chimiothérapie et une radiothérapie concomitantes à visée curative sont autorisées, mais doivent avoir été achevées il y a plus de 6 mois et ne doivent pas avoir inclus de traitement avec un inhibiteur de point de contrôle immunitaire.
   • EGFR-TKI antérieur (par ex. erlotinib, gefitinib, afatinib ou osimertinib), y compris les agents TKI expérimentaux, dans les 8 jours ou environ 5 x la demi-vie, selon la plus longue des deux, de la première dose du traitement à l'étude est autorisée. (Si un temps de sevrage suffisant ne s'est pas produit en raison du calendrier ou des propriétés pharmacocinétiques, un autre temps de sevrage approprié basé sur la durée connue et le temps de réversibilité des événements indésirables liés au médicament pourrait être convenu en contactant l'équipe de l'étude ILLUMINATE).
2. Histologie mixte avec toute petite cellule ou composant squameux.
3. Espérance de vie inférieure à 3 mois.
4. L'inscription ou la participation actuelle à une autre étude clinique avec un produit expérimental au cours des 12 derniers mois, à moins qu'il ne s'agisse d'une étude clinique observationnelle (non interventionnelle) ou pendant la période de suivi d'une étude interventionnelle, doit d'abord être discutée avec l'équipe d'étude ILLUMINATE avant inscription aux études.

5. Toute toxicité non résolue NCI CTCAE égale ou supérieure au grade 2 d'un traitement anticancéreux antérieur à l'exception de l'alopécie, du vitiligo et des valeurs de laboratoire définies dans les critères d'inclusion.

   • Les patients atteints d'une neuropathie égale ou supérieure au grade 2 seront évalués au cas par cas après consultation avec l'équipe de l'étude ILLUMINATE.
   • Les patients présentant une toxicité irréversible dont on ne s'attend pas raisonnablement à ce qu'elle soit exacerbée par un traitement par durvalumab ou tremelimumab ne peuvent être inclus qu'après consultation de l'équipe de l'étude ILLUMINATE.
6. Radiothérapie ou chirurgie majeure (telle que définie par l'investigateur local) dans les 4 semaines suivant la première dose du médicament à l'étude. Remarque : La chirurgie locale sur des lésions isolées à visée palliative est acceptable.
7. Antécédents de pneumonite ou de fibrose pulmonaire avec altération cliniquement significative de la fonction pulmonaire.
8. Antécédents d'immunodéficience primaire active ou de greffe allogénique.

9. Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou antérieurs documentés (y compris maladie intestinale inflammatoire [par exemple, colite ou maladie de Crohn], diverticulite (à l'exception de la diverticulose), lupus érythémateux disséminé, syndrome de sarcoïdose ou syndrome de Wegener [granulomatose avec polyangéite, maladie de Graves, polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite, etc]). Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

   • Patients atteints de vitiligo ou d'alopécie
   • Patients atteints d'hypothyroïdie (par exemple, suite au syndrome de Hashimoto) stables sous traitement hormonal substitutif
   • Toute affection cutanée chronique qui ne nécessite pas de traitement systémique
   • Les patients sans maladie active au cours des 5 dernières années peuvent être inclus mais seulement après consultation avec le médecin de l'étude
   • Patients atteints de maladie coeliaque contrôlés par le régime alimentaire seul
10. Maladie concomitante, y compris une infection grave pouvant compromettre la capacité du patient à subir les procédures décrites dans ce protocole avec une sécurité raisonnable.

11. Antécédents d'une autre tumeur maligne primitive à l'exception de

    • Malignité traitée à visée curative et sans maladie active connue égale ou supérieure à 5 ans avant la première dose d'IP et à faible risque potentiel de récidive
    • Cancer de la peau non mélanome ou lentigo maligna traité de manière adéquate sans signe de maladie
    • Carcinome in situ traité de manière adéquate sans signe de maladie.
12. Tout antécédent de carcinomatose leptoméningée ou de métastases du système nerveux central non traitées obtenues pendant la période de dépistage ou identifiées avant la signature du PICF. Les patients dont les métastases cérébrales ont été traitées peuvent participer à condition qu'ils présentent une stabilité radiographique (définie comme la stabilité de la maladie à l'imagerie 4 semaines après le début de la radiothérapie). Tout symptôme neurologique qui s'est développé à la suite des métastases cérébrales ou de leur traitement doit avoir disparu ou être stable soit, sans l'utilisation de stéroïdes, soit être stable avec une dose de stéroïdes égale ou inférieure à 10 mg/jour de prednisone ou de son équivalent (et anti-épileptiques) pendant au moins 14 jours avant le début du traitement.
13. Infection active, y compris tuberculose (évaluation clinique comprenant les antécédents cliniques, l'examen physique et les résultats radiographiques, et dépistage de la tuberculose conformément à la pratique locale), hépatite B (résultat connu positif à l'antigène de surface du VHB (HBsAg)), hépatite C ou virus de l'immunodéficience humaine ( anticorps VIH 1/2 positifs). Les patients ayant une infection par le VHB passée ou résolue (définie comme la présence d'anticorps anti-hépatite B [anti-HBc] et l'absence d'HBsAg) sont éligibles. Les patients positifs pour les anticorps anti-hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'ARN du VHC.

14. Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la première dose de durvalumab ou de tremelimumab. Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

    • Stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injections locales de stéroïdes (par ex. injection intra-articulaire)
    • Corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques ne dépassant pas 10 mg/jour de prednisone ou son équivalent
    • Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (par ex. prémédication par tomodensitométrie)
15. Vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose du médicament à l'étude, tout en recevant le médicament à l'étude et jusqu'à 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.
16. Conditions médicales ou psychiatriques graves qui pourraient limiter la capacité du patient à se conformer au protocole.
17. Patientes enceintes ou allaitantes ou patients masculins ou féminins en âge de procréer qui ne sont pas disposés à utiliser un contraceptif efficace depuis le dépistage jusqu'à 90 jours après la dernière dose de durvalumab en monothérapie ou 180 jours après la dernière dose de durvalumab plus tremelimumab en association.
18. Allergie ou hypersensibilité connue à l'un des médicaments ou excipients à l'étude.